家族性高胆固醇血症，细说这种绝对吃心的遗传病家族性高胆固醇血症（FH）作为一种常染色体（共）显性遗传病，其主要特征表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平明显升高，多部位皮肤黄色瘤形成，以及早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。

该病其实并不罕见，但患病率却一直被低估；虽然降脂治疗在不断发展，但该病的治疗率却非常不乐观。

FH患者终生受累于高水平LDL-C的困扰。

早筛查、早治疗可以降低FH患者早发ASCVD 的风险，改善存活率。

本期将从临床表现、筛查诊断以及治疗等各个方面带你认识这种绝对'吃'心的遗传代谢性疾病：FH。

一.概况FH是由于低密度脂蛋白在肝脏代谢有关的基因发生致病性突变所致，可以分为杂合子（HeFH）、纯合子（HoFH）、复合杂合子和双重杂合子这四种类型，以杂合子型最为常见。

杂合子型FH在总人群中的患病率约为1/137，患者的动脉粥样硬化进程加速5倍，较非FH患者的冠心病发病风险增加15倍；在早发心肌梗死患者中FH的患病率高达7.1%。

纯合子型FH则是一种严重的罕见病，患病率在1/100万到3/100万，患者的动脉粥样硬化进展更早更快，可在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，并于20~30岁之前死亡。

FH发病的主要机制在于基因突变导致低密度脂蛋白受体（LDLR）表达缺失或功能异常，使血清LDL无法在肝脏得到有效清除，进而导致血清总胆固醇和LDL-C浓度升高，并在组织内过度蓄积，最终出现动脉粥样硬化等临床症状。

目前已检测到的致病基因包括编码LDLR、载脂蛋白B（Apo B）、前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）、LDL 受体衔接蛋白1（LDLRAP1）等多个基因。

其中以LDLR基因突变最为常见，该基因突变直接导致LDLR表达缺失及功能障碍。

Apo B是LDLR的主要配体，该基因突变将阻碍LDLR与血清LDL正常结合。

PCSK9基因突变会导致LDLR被过度降解以及肝细胞内胆固醇的加速合成。

LDLRAP1是LDLR的衔接蛋白，该基因突变会导致肝脏摄取及运载LDL发生障碍。

从遗传学角度讲，除单基因突变致病外，部分FH患者也可能是多基因突变的叠加效应所致。

二. 临床表现FH患者的发病呈家族聚集性，临床表现主要为以下四个方面。

1. 血清LDL-C水平明显升高杂合子型FH患者或纯合子型FH患者的血清LDL-C水平分别为同一家系内未患病者的2倍和4倍。

国外研究显示，未治疗的杂合子型FH患者血清LDL-C大多在5.0 mmol/L（191 mg/dl）以上，纯合子型FH患者的血清LDL-C水平则常高于13.0 mmol/L（500 mg/dl）。

我国FH患者的血清LDL-C水平还有待于进一步研究。

2. 脂性角膜弓胆固醇在角膜周边浸润则形成脂性角膜弓（图1），但角膜弓并非FH的特有表现，也可见于其他类型的高脂血症。

约30%的FH患者有脂性角膜弓，45岁以下的患者一旦出现脂性角膜弓，则是诊断FH的重要提示。

图1. 脂性角膜弓及眼睑处黄色瘤3. 黄色瘤血清LDL-C水平增高促使胆固醇在身体其他组织沉着。

沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，在肘关节和膝关节伸侧也易形成，为FH患者的特有表现；眼睑处可形成扁平状黄色瘤（图1、图2）。

图2. 黄色瘤4. 早发ASCVD早发ASCVD是FH患者的特征性临床表现之一，其中早发冠心病是常见的临床表型。

纯合子型FH多在10岁左右就出现冠心病的症状和体征，主动脉、肾动脉和颈动脉也可受累，心脏瓣膜和心内膜表面也会形成黄色瘤斑块，若患者没有得到有效治疗，多在30岁以前死于心血管疾病。

部分患者会出现主动脉瓣瓣叶和主动脉根部以及其他动脉钙化，有的还可出现主动脉瓣狭窄等。

杂合子型FH男性患者在30~40岁就可患冠心病，女性的发病年龄较男性一般晚10年左右。

三. 筛查诊断中国专家共识推荐对重点人群进行选择性筛查。

临床上哪些患者我们需要怀疑FH，从而进一步筛查？下面对FH可疑人群进行盘点，符合下列条件之一者，需进一步筛查FH。

（1）早发ASCVD（男性＜55岁，女性＜65岁）；（2）除外继发高脂血症因素（甲状腺功能减退、肾病综合征），成人空腹血清LDL-C水平高于190 mg/dl（4.94 mmol/L）；（3）未经治疗的空腹LDL-C水平高于以下界值者，有80%可能是FH患者：•≥30岁者LDL-C≥250 mg/dl（6.5 mmol/L）；•20~29岁者LDL-C≥220 mg/dl（5.72 mmol/L）；•20岁以下者LDL-C≥190 mg/dl（4.94 mmol/L）。

（4）40岁以下出现脂性角膜弓；（5）有皮肤/腱黄色瘤；（6）有早发ASCVD家族史；（7）有高胆固醇血症家族史。

对可疑人群进行血LDL-C水平检测是进一步筛查的基础。

尽管基因检测是诊断FH的金标准，但基因诊断并不是确诊FH的唯一依据，未发现基因突变并不能除外FH，根据临床诊断标准确诊FH同样可行。

根据中国人群血LDL-C水平和FH的特点，并借鉴国外的经验，家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识建议，成人符合下列标准中的2项即可诊断为FH：（1）未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C 水平≥4.7 mmol/L（180 mg/dl）；（2）有皮肤/腱黄色瘤或<45岁的人存在脂性角膜弓；（3）一级亲属中有FH或早发ASCVD，特别是冠心病患者。

儿童FH的诊断标准：未治疗的血LDL-C水平≥3.6 mmol/L（140 mg/dl）且一级亲属中有FH患者或早发冠心病患者。

FH与非遗传性高胆固醇血症相比，两者在病因等多个方面均有不同，表1对两者进行比较。

表1. 比较非遗传性高胆固醇血症与HF四. 治疗方法FH患者的治疗应该以健康的生活方式为基础，包括鱼类、全谷类、蔬菜、植物油等富含不饱和脂肪的食物有助于降低LDL-C，控制血压、运动、戒烟同样对降低LDL-C至关重要。

以改善生活方式为基石，治疗中还需考虑以下几种方案。

1. 药物治疗降低LDL-C水平的药物主要是通过上调LDLR或降低LDL-C合成速度使LDL-C达标，其中他汀类药物、依折麦布就是通过上调LDLR 来发挥作用。

由于这些药物的疗效与残余LDLR的活性相关，因此它们治疗纯合子型FH的效果相对较差。

有证据表明，他汀类药物也可减少脂蛋白血浆置换后肝脏LDL-C的合成，瑞舒伐他汀或阿托伐他汀联合依折麦布治疗可使纯合子型FH患者LDL-C水平降幅达40%。

一项纯合子型FH患者的生存分析提示，应用他汀类药物在降低死亡率及延长主要不良心血管事件发生时间等硬终点上能够获益。

因此，纯合子型FH患者的标准治疗应包括最大耐受剂量的强化他汀联合依折麦布治疗。

现阶段有4种新药已被证实能够有效治疗FH，包括PCSK9抑制剂依洛尤单抗（Evolocumab）与阿莫罗布单抗（Alirocumab）、微粒体甘油三酯转移蛋白小分子抑制剂洛美他派（Lomitapide），以及Apo B反义寡核苷酸合成抑制剂米泊美生（Mipomersen）。

目前国内仅有PCSK9抑制剂依洛尤单抗获国家食品药品监督管理局批准上市。

PCSK9抑制剂能直接阻止PCSK9与LDLR相结合，减少LDLR分解，从而加强其对LDL-C的清除能力。

依洛尤单抗与阿莫罗布单抗在杂合子型FH中具有强效降低LDL-C的疗效，而依洛尤单抗也可用于纯合子型FH患者。

中国专家共识建议，对联合调脂治疗仍不达标的FH患者应加用PCSK9抑制剂。

目前尚有一些研究旨在通过独立于LDLR的手段来为治疗FH提供新的降脂策略。

胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂安塞曲匹（Anacetrapib）可降低LDL-C约30%。

REVEAL研究已证实在非FH 人群的动脉粥样硬化患者中，安塞曲匹可进一步降低主要冠脉事件发生率，同时并不增加主要不良事件风险。

血管生成素样蛋白-3单克隆抗体（Evinacumab）是一种脂代谢调控蛋白ANGPTL3的单抗抑制剂，在一项有4例纯合子型FH患者参与的临床试验中，Evinacumab与标准疗法联用可使LDL-C降幅高达55%，目前该药物的III期临床研究正在进行中。

载脂蛋白A1（ApoA1）模拟颗粒已被证明可以减少FH患者的动脉粥样硬化斑块体积，其机制是模拟高密度脂蛋白的功能，使得胆固醇向ApoA1颗粒的转运增强，进而有效清除血清胆固醇，降低LDL-C水平。

2. 脂蛋白血浆置换脂蛋白血浆置换是一种类似于肾透析的方法。

患者静脉血被取出，经过过滤、吸附或预处理去除低密度脂蛋白，再回输到循环系统中，整个治疗过程约需3小时。

脂蛋白血浆置换是通过物理方法来清除LDL以及其他致动脉粥样硬化的脂蛋白颗粒。

该方法在一项纯合子型FH患者与未治疗亲属配对比较的研究中已证实能够改善预后。

脂蛋白血浆置换已用于4岁或体重至少14 kg的儿童，所需治疗量要以患儿体重为基础。

研究显示，该方法较他汀类药物治疗更能够有效预防动脉粥样硬化，特别是主动脉根部粥样硬化的发展。

脂蛋白血浆置换的治疗标准是将每周治疗前的LDL-C水平降低65%~70%。

一项针对29例平均LDL-C水平为7.0 mmol/L的纯合子型FH患儿的研究显示，每两周进行一次脂蛋白血浆置换时仍有30%的患儿出现动脉粥样硬化进展。

这提示纯合子型FH患者应至少每周置换一次，使LDL-C降至更低水平，方能达到预防粥样硬化发生的效果。

3. 肝移植肝脏是清除血胆固醇的主要器官，通过肝移植纠正肝细胞上LDLR、PCSK9与Apo B等基因缺陷，降低LDL-C水平。

在美国已有1/3的纯合子型FH患者接受肝移植手术。

尽管与脂蛋白血浆置换联合药物治疗相比，早期肝移植是否能提高生存率尚不明确，但肝脏移植和更好的免疫抑制已经得到改善，来源于杂合子父母的活体肝源已被证实能够有效治疗HoFH。

如果要对FH患者进行肝移植，应在发生不可逆的心血管系统损伤之前进行，但受病情的紧迫性和供体的可用性等诸多因素限制，使肝移植难以成为FH的主要治疗手段。

4. 治疗策略选择他汀联合依折麦布是治疗成人FH最安全有效的方法。

依洛尤单抗与阿莫罗布单抗等PCSK9抑制剂作为新的FH治疗药物，适用于联合调脂治疗后仍LDL-C不达标的FH患者。

对于纯合子型FH患者，在儿童期进行肝移植、定期进行脂蛋白血浆置换是有效的治疗方法。

全球公众健康面临着FH的严峻挑战，国际学术界将每年的9月24日定为FH日（The FH Awareness Day），呼吁各国医生及患者加强对FH的重视。

我国关于FH的文章近年来逐年上升，但仍以个案报道为主，缺乏系统性的研究。

而我国承受的遗传负荷较重，潜在的患者数以百万计，但对FH患者的规范化临床管理尚在起步阶段。

当前的首要目标为早期筛查和有效治疗，制定可扩展和可持续发展的标准化FH治疗策略，加强宣传教育，提高FH的知晓率、诊断率和治疗率；同时建立FH基因检测及产前基因诊断平台，帮助FH纯合家系生育相对健康的下一代。