(80–133)
(55–88)
100
(25–42)
50 (20–35)
预防耐药
100
AUC:MIC= 100
有效 ~AUC:MIC= 35
35
0
环丙沙星 左氧氟沙星 左氧氟沙星 加替沙星
莫西沙星
750 mg q12h 500 mg qd 750 mg qd 400 mg qd 400 mg qd
Adapted from Doern GV. CID. 2001: 33 (Supp 3): S187-92 and Ball P. The Quinolones Third Edition. Ed: Academic Press. 2000; 1-31.
时间依赖性药物T>MIC与疗 效
100
Penicillins
80
Cephalosporins
60 40 20
0 0
20
40
60
80
100
Time above MIC (%)
内酰胺类T>MIC%与中耳炎患者细菌学清除率关系
100
80
60
40
PSSP
PISP-PRSP
20
H. influenzae
－20% for carbapenems －30% for penicillins －40% for cephalosporins
ห้องสมุดไป่ตู้
Required %T>MIC for cidal: ~ 40% for carbapenems ~ 50% for penicillins ~70% for cephalosporins
氨基糖苷类
• 给药后细菌可发生适应性耐药，6-16小时耐 药性最高。不应12小时给药一次。
• 氨基糖苷类的毒性关键是药物进入耳肾细胞 内，产生细胞毒作用，耳肾细胞摄取氨基糖 苷类是一个饱和过程。每日一次有利于药物 从耳肾细胞内排除。
喹诺酮类
• 浓度依赖性 • PK/PD指标： Cmax/MIC；AUC/MIC， • 环丙沙星治疗院内肺炎（革兰阴性菌）研究
• 体外PAE不能预见体内的PAE，多数情况下 ，体内的PAE长于体外PAE，在白细胞存在 时，氨基甙类和喹诺酮类的PAE将更长；
• 体外链球菌对β-内酰胺的PAE延长，而体内 未见延长；
• 体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的 PAE降低或消失，但体内实验未发现此结果 。
抗菌药药效动力学参数
• 亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)
对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；
对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE
短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类， 有1-2小时PAE。
两性霉素、氟胞嘧啶对真菌也有PAE，但三唑类抗真菌药物没有 PAE。
抗生素后效应
PAE在体内是变化的，动物感染模型的研究发现 ：
6 12 18 24 小时
对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星>莫西沙星
Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.
0 0
20
40
60
80
100
Time above MIC (% of dosing interval)
Craig & Andes, Pediatr Infect Dis J, 1996
Dagan et al studies
内酰胺类T>MIC%与鼻窦炎患者细菌学清除率关系
100
80
60
40
PSSP
抗菌药物的PK/PD理论 及其临床应用
药代动力学
• 药代动力学(Pharmacokinetics,PK)
研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结 合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓 度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定 的关系。
药代动力学参数
• 生物利用度(F)
（μg/mL）
Cmax
20
H. influenzae
0 0
20
40
60
80
100
Time above MIC (% of dosing interval)
Craig & Andes, Pediatr Infect Dis J, 1996
Gwaltney & Scheld studies
内酰胺类与酶抑制剂复合制剂
• 复方制剂中酶抑制剂所维持的T>MIC时间较 短，但疗效确切，可能与抑酶后效应有关。
大环内酯类
• 时间依赖性(阿奇霉素除外），阿奇霉素PAE 较长。
• 组织和细胞内浓度超过血浓度。
糖肽类
• 对快速生长细菌有杀灭作用，对静止期细菌 作用不明显。
• 时间依赖性。最佳杀菌浓度为4~5MIC。 • 临床研究发现：持续给药和间歇给药尽管持
续给药T>MIC时间更长，但两种方案的疗效 没有差别。
突变选择窗（MSW）的概念
MSW
是以MPC为上界，MIC为下界的浓度范围 MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小
血 清 或 组 织 药 物 浓 度
用药后时间
MPC
敏感菌株被抑制
MSW 第一步突变菌株不被抑制
耐药亚群选择性增殖
MIC
MPC临床应用－如何避免细菌耐药
左氧氟沙星：血药浓度>MSW
氨基糖苷类
• 浓度依赖性 • 主要PK/PD参数：Cmax/MIC • Cmax/MIC ：8-12，可获得90%以上临床有效率
。
• 每日一次给药提供了使血清峰浓度与MIC比值达到 最大的机会，从而获得最佳的杀菌效果和临床疗效 。
• 亚致死剂量的应用可对病原菌施加筛选压力，使得 耐药突变株优势生长， Cmax/MIC在10：1以上可 防止耐药菌的出现。
• 峰浓度(Cmax)
• 达峰时间(Tmax 或Tpeak )
• 表观分布容积(Vd) • 半衰期(T1／2)
AUC
• 清除率(CL)
• 消除速率常数(Ke)
• 血药浓度——时间曲线下面积(AUC)
Tmax
T 1/2
ｈｏｕｒ
药效动力学
• 药效动力学(Pharmacodynamics,PD)
研究药物的作用机制以及药物浓度与药物 效果、药物毒性的关系。
THANK YOU VERY MUCH!
链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林 、氟康唑、阿齐霉素
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin 、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B
时间依赖性：在药物浓度超过MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加 浓度依赖性：药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加
内酰胺类药效学与合理给药
Required %T>MIC for static
是指细菌暴露于高浓度(10×MIC)抗菌药后，在低于MIC 的药物浓度下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间( 与对照组的差)。PA SME的意义与PAE相似，不同的是 将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度 (<MIC)下，观察其再生长的延迟相。
PA SME较之PAE更符合体内情况 亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变
发现：AUC/MIC<100,细菌80%以上产生耐 药； AUC/MIC>100，细菌产生耐药的机会 <10%。 • 对革兰阳性菌>30，才能获得疗效。
氟喹诺酮对肺炎链球菌的AUIC
莫西沙星的AUIC值最高，抗肺炎链球菌活性较强，并预防耐药产生
300
(148–240)
250
200
游离 AUC:MIC 150
12
MIC
PAE
时间（h）
24
药动学/药效学相关性模式图
抗菌药药效动力学-药敏试验
• 最小抑菌浓度(MIC)
是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数 ，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最 低浓度。
• 最小杀菌浓度(MBC)
是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的 药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌 活性的主要定量指标。需要进行菌落计数。
的时间为0小时
莫西沙星：血药浓度>MSW
的时间>18小时
8
抗7
生6
素 血
5
药4
浓 度
3
2
1
0 1
MPC90＝ 8ug /ml
5 4.5
4
抗 3.5
生3
素 2.5
血2
药 1.5
浓 度
MIC90＝1ug/ml
1 0.5
0
小时
1
6 12 18 24
MPC90＝ 2ug /ml MIC90＝0.125ug/ml
浓度依赖性抗菌药物
30
125
For G+
For G-
药效动力学-抗生素后效应
是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十 倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗 生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细 菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects) 。
• 对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变 化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题， 与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成 功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将 药代动力学和药效动力学两者结合起来。