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TRG用于临床后，对T2DM有效，可降血糖，用量较 用于临床后， 有效， 用于临床后 有效 可降血糖， 大时可降血脂。 大时可降血脂。 观察到此药可损肝， 观察到此药可损肝，在批准上市前安慰剂对照临床试 验中，较安慰剂组伴有更多的转氨酶升高病例以及罕 验中， 见的可逆性黄疸患者。 见的可逆性黄疸患者。 上市后的临床监测中，少数患者发生肝功衰竭， 上市后的临床监测中，少数患者发生肝功衰竭，有作 肝移植幸存及死亡的报道。 肝移植幸存及死亡的报道。 继欧洲停用TRG后，美国也于 月停用， 继欧洲停用 后 美国也于2000年3月停用，由于 年 月停用 此药可引起严重肝毒性， 此药可引起严重肝毒性，而且经临床试验目前已有作 用更强、肝毒性低的RSG及PIO。 用更强、肝毒性低的 及 。 在此以后，用于临床者主要为罗格列酮（ 在此以后，用于临床者主要为罗格列酮（RSG）及 ） 吡格列酮（ 吡格列酮（PIO）。 ）。
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以上结果提示经RSG治疗后，Ins敏感性提高，B细胞 分泌Ins的负担减轻，功能障碍(释放未成熟的前体物) 亦好转 呈高度IR的动物DM模型：雌性C57b1 / ksJ db / db小 鼠，在饲料中加入RSG后、1周、4周血糖降低，4周 时血浆及胰腺中Ins皆较对照DM小鼠为低，证实RSG 明显改善IR，使高血糖下降，并提示药物对胰岛B细 胞有保护作用
胰岛素抵抗的治疗
大连医科大学附属第一医院 内分泌科 杜建玲
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胰岛素抵抗概述
胰岛素抵抗（ 胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是一种病理生理状态 ， ） 指Ins对其靶组织生物效应的敏感性降低 对其靶组织生物效应的敏感性降低 (正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态 正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态) 正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态 外周肌肉组织对Glu的摄取、利用降低，脂解作用增强 的摄取、利用降低， 外周肌肉组织对 的摄取 产生及输出增加， 肝Glu产生及输出增加，在糖负荷时对 产生及输出增加 在糖负荷时对Glu的摄取减少 的摄取减少
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TZDs增强外周组织对Glu的转运
TZDs提高Glu转运子-4 (GLUT-4)的含量及活性 可为TZDs的直接作用，或代谢改善的结果
TZD改善胰岛B细胞功能
于T2DM病人，使血Ins、CP、Pro-Ins下降 于Zucker肥胖DM鼠，可增加胰岛面积、B细胞数量和 Ins含量，而二甲双胍无此作用
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(一)改善糖代谢
600余例用RSG患者随访至2年，170余例随访至2.5 年，FBG仍维持原状而未回升 按UKPDS经验，SU类(格列本脲、氯磺丙脲)及二甲 双胍治疗第一年FBG下降最显著，第2年起即逐步回 升，于第6年回复到治前水平，RSG降FBG疗效可维 持至2－2.5年，提示TZD类的抗DM作用可能较为持 久 对于肥胖的及不肥胖的T2DM患者，TZD皆有效，对 于老年患者也适用
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3、稳态模型评价法(HOMA) 根据RSG治疗前后(26周)FBG及Ins测定，按HOMA 计算: IR: (空腹Ins(mU/ml)×FBG(mmol/L) / 22.5)及 B细胞功能BCF: (空腹Ins(mU / ml)×20 / FBG(mmol/L)-3.5) 结果IR及B细胞功能皆有显著改善 此种效果在联合应用二甲双胍或SU时也可显示出来
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PPARγ激活后调控特定基因的表达
共激活因子 SRC-1, CBP等
共抑制因子 SMAR, NcoR等
TZD
retinoic
PPARγ
RXR
AGGTCA X AGGTCA
LPL, PEPCK, aP2PI3K, GLUT-4
PPRE (DR-1)
被调控的基因(coding sequence)
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治疗IR的重要意义
预防、治疗T2DM 预防、治疗T2DM 预防、 预防、治疗代谢综合征 改善糖、 改善糖、脂代谢 改善胰岛B 改善胰岛B细胞功能 减少心血管并发症的发生率及病死率

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IR治疗的原则和方法
基础治疗：改良生活方式， 基础治疗：改良生活方式， 健康合理饮食、降低超常的体重， 健康合理饮食、降低超常的体重， 适于身体情况的持久体育锻炼。 适于身体情况的持久体育锻炼。 药物治疗： 药物治疗： PPARr激活剂----格列酮类：罗格列酮、 PPARr激活剂----格列酮类：罗格列酮、匹格列酮 激活剂----格列酮类 主要改善外周胰岛素抵抗。 主要改善外周胰岛素抵抗。 双胍类：二甲双胍，主要降低肝糖输出。 双胍类：二甲双胍，主要降低肝糖输出。 )。 血管紧张素转化酶抑制剂 ( ACEI )。
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IR 的临床意义
IR贯穿于2型糖尿病(T2DM)全过程，由单纯IR IR贯穿于2型糖尿病(T2DM)全过程，由单纯IR → IGT → 贯穿于 (T2DM)全过程 T2DM早期、 T2DM早期、后期 早期 IR存在于众多心血管代谢疾病，这些疾病集结于一身， IR存在于众多心血管代谢疾病，这些疾病集结于一身，称为 存在于众多心血管代谢疾病 IR综合征(X 综合征、代谢综合征) IR综合征(X 综合征、代谢综合征) 综合征 IR还见于多种生理状态及疾病 IR还见于多种生理状态及疾病 妊娠、 妊娠、多囊卵巢综合征 单基因病如Ins受体基因突变 单基因病如Ins受体基因突变 Ins 一些内分泌病，如肢端肥大症、 一些内分泌病，如肢端肥大症、库欣综合征 一些遗传综合征
TZDs加强Ins信号转导
增加脂肪细胞、肝细胞中Ins受体的表达 增加脂肪细胞、肝细胞中Ins受体的表达 Ins 阻止高血糖对受体酪氨酸激酶的抑制作用，促进Ins 阻止高血糖对受体酪氨酸激酶的抑制作用，促进Ins 受体底物- (IRS-1)的磷酸化 受体底物-1 (IRS-1)的磷酸化 增加人成熟脂肪细胞中磷脂酰肌醇PI增加人成熟脂肪细胞中磷脂酰肌醇-3激酶 (PI-3 K) 的调节亚基( 9I-3K)的表达 的调节亚基(p 85 α 9I-3K)的表达 加强Cb1相关蛋白(CAP)基因的表达 加强Cb1相关蛋白(CAP)基因的表达 Cb1相关蛋白 CAP为一既能与cCb1，又能与Ins 为一既能与cCb1 Ins受体相互作用的信号 CAP为一既能与cCb1，又能与Ins受体相互作用的信号 蛋白，参与Ins刺激的cCb1(一种原癌基因产物) Ins刺激的cCb1(一种原癌基因产物 蛋白，参与Ins刺激的cCb1(一种原癌基因产物)的酪 氨酸磷酸化， Ins信号转导中发挥重要作用 氨酸磷酸化，在Ins信号转导中发挥重要作用 CAP为第一个被证实的参加Ins信号转导的PPARr敏感 CAP为第一个被证实的参加Ins信号转导的PPARr敏感 为第一个被证实的参加Ins信号转导的PPARr 基因
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格列酮类的作用机制
格列酮类的作用靶点为： 格列酮类的作用靶点为：过氧化物酶增殖体激活物受 过氧化物酶体增殖活化受体， 体(过氧化物酶体增殖活化受体，PPARs) PPARs属激素核受体超家族成员， PPARs属激素核受体超家族成员，是由配体激活的核 属激素核受体超家族成员 转录因子 PPARγ三种亚型 有PPARα、PPARβ、PPARγ三种亚型 PPARα、 格列酮类的靶点为PPARr 格列酮类的靶点为PPARr 不同TZD与PPARr的亲和力不同，形成的TZD-PPARr复 不同TZD与PPARr的亲和力不同，形成的TZD-PPARr复 TZD 的亲和力不同 TZD 合体的空间构型亦有差异， 合体的空间构型亦有差异，其调控的靶基因亦不完全 相同
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TZDs调控脂肪细胞所产生的激素、细胞因子
下调瘦素(Leptin)的表达。瘦素作用： 脂肪细胞：刺激脂肪分解 胰岛B细胞：抑制Ins表达和分泌 影响Ins信号转导，参与IR的形成 下调TNFα表达。TNF α作用： 直接干扰Ins早期信号转导 抑制脂肪合成，增加脂肪分解 抑制GLUT-4的表达 增加PAI-1的分泌 减少PAI-1的分泌 PAI-1升高为IR的特征之一 PAI-1增加患心血管疾病的危险性
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(二)减轻IR，改善B细胞功能
1、Glu--Ins钳夹试验 于T2DM患者用RSG(14例，每日8 mg)及安慰剂(17 例)治疗前后所作Glu钳夹试验的结果显示，RSG组治 疗后Ins敏感性提高了78 %，而安慰剂组不变 另一项PIO 45 mg /日13例，4个月后肝Glu产生率降 低( p < 0.05)，总Glu处置率提高(p < 0.01)，而安慰 剂组(6例)皆无显著变化 以上结果说明TZDs治疗后Ins对外周组织及肝的敏感 性皆提高
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格列酮类的临床效果
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(一)改善糖代谢
RSG每日4 mg或8 mg，1次服或分2次服，PIO每日15～45 mg，1次服，可明显改善T2DM患者FBG、PBG及HbA1c 大剂量效果较小剂量更显著，FBG及HbA1c愈高者，治疗后改 善程度愈明显，HbA1c平均下降约1.5 % TZD的抗DM作用较传统SU类持久，一项RSG(每日8 mg)与格 列本脲(GB)(按需调整剂量)对比研究中，GB组FBG下降较 RSG组迅速，前者于8周、后者于16周达最佳效果，二组下降 程度相仿，但GB组于38周、52周时FBG逐渐回升，而RSG组 效果一直维持，至52周时，RSG组FBG低于GB组
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噻唑烷二酮类(格列酮类)
提高Ins敏感性，可用来治疗T DM的药物 提高Ins敏感性，可用来治疗T2DM的药物 Ins敏感性 于DM动物模型可减轻IR、改善糖代谢 DM动物模型可减轻IR、 动物模型可减轻IR 由于TZDs(他腙类药物)于实验动物可引起一些不良反应， 由于TZDs(他腙类药物)于实验动物可引起一些不良反应， TZDs(他腙类药物 故合成过多种TZD衍生物以期提高疗效、 故合成过多种TZD衍生物以期提高疗效、减轻副反应 TZD衍生物以期提高疗效 经过多年的临床前实验研究， 经过多年的临床前实验研究，最早进行临床开发研究者为曲 格列酮(Troglitazone, TRG)， 格列酮 (Troglitazone, TRG) ， 随后用于临床者为罗格列酮 RSG)、吡格列酮(Pioglitazone, (Rosiglitazone, RSG)、吡格列酮(Pioglitazone, PIO)