尼扎替丁 Nizatidine
62
H2受体拮抗剂的构效关系
N N H H N S N N H N S O N O NH 2 N N H 2N NH 2 N N S H N S HN N O S S O O NH 2 S N H N H N
五 元 杂 环
N
O
脒 脲 基 团
O
63
罗沙替丁
N H N O
O O N S
N
N H
O
69
奥美拉唑的结构特点
联结的亚磺酰基
O O N S N
N H
O
苯并咪唑环
吡啶环
70
亚砜化合物的光学活性
S O R 2
R1
硫上两个烃基不同时，硫有手性
亚砜具光学活性
71
奥美拉唑的光学活性
O N
O
S
N
N H
O
O
N
O
S
N
N H
O
左旋体有活性，药用外消旋体
72
奥美拉唑的理化性质


弱酸弱碱性 水溶液中不稳定 对强酸 不稳定

应低温避光保存
O O N S
弱碱性
N
N H
O
73
弱酸性
制剂

一般作成肠溶胶囊

奥美拉唑遇酸不稳定
74
作用机制 p180 图5-4
Omeprazol O Spiroderivate O H+(slowly) O O O H2O O N N S S NH E nzym N O O N N S +H2O HNN Sulfenic acid O N N S OH NH
46
1. 碱性

pKa1 (HB+) 6.8


在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应 用高氯酸的非水滴定来测含量
N N H H N S N N
47
H N
2. 水解产物
N N H H N S N
O NH2
H N
氨甲酰胍
N N H
胍
H N S
NH
H N
48
3. 鉴别反应


改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡 的治疗方法 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命
43
西咪替丁在商业上的成功


上市时 20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过 十亿美元的药物
44
1988年的诺贝尔生理医学奖
45
理化性质


1，碱性 2，水解性 3，鉴别
N N H H N S N N H N
56
雷尼替丁的发现


Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研 究 开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物
开始时研究四唑衍生物，未能成功
N N N N NH2 AH15475 H N S H N
57
雷尼替丁的发现


选择呋喃环，并用环外的二甲氨基 以使其有类似咪唑环的硷性 终于得到了成功
11
各类抗胃溃疡药物

二．抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂

12
各类抗胃溃疡药物

三．粘膜保护药
枸椽酸铋钾 硫糖铝

13
各类抗胃溃疡药物

四．抗微生物药物

长期以来，医学界认为：

胃内几乎是无菌的
1982年发现幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃 疡的病因


根除该菌可治疗消化性溃疡
14
电镜下杆状幽门螺杆菌
15
电镜下球型幽门螺杆菌
16
扫描电镜显示胃粘膜表面的幽 门螺杆菌
17
四环素抑制幽门螺杆菌
18
抗微生物药物
19
2005诺奖-马歇尔和沃伦
20
幽门螺杆菌感染导致的疾病
由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦1982年的发现，使得 原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生 素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。 “在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生 活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。” “现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃 疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”
H N S S
33

活性和安全性都达到临床试验的要求
N N H H N
甲硫咪脲被枪毙

在初步的临床研究中，观察到

肾损伤和粒细胞缺乏症

试验被迫终止
N N H H N S S H N
34
研究功亏一篑

“我们接到公司的电话， 说甲硫咪 脲遭到禁用。之后，我们不得不牵 着手过河，因为生怕有人会跳河， 每个人都沮丧得不得了。”
可用于增强免疫功能
51



副作用

与雌激素受体有亲和作用

长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎， 妇女溢乳等副作用 停药后可消失

52
与其它药物的相互作用


可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性
延缓某些药物的消除

如华法林、地西泮、吲哚美辛、
普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等
53
雷尼替丁 Ranitidine

37
西咪替丁的发现历程 图5-2
咪丁硫脲 Burimamide
项目启动
P175
第一个先导化合物
甲硫咪脲 Metiamide
1972 1974 1976 1978
1964
1966
1968
1970
西咪替丁 Cimetidine
I 期临床
英国上市 美国上市
38
项目负责人的感受
“最好的研究都是那些能真正高 度投入的人所完成的。这些人会非 常努力地想得到一个结果，如果你 提出反面意见，他们会拼了老命跟 你辩到底。”

较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高
速效和长效

对卓、艾二氏综合症患者有效
77
特点


比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、 速度快、不良反应少 自1997年，销售额在世界抗溃疡药 物市场中跃居首位
O O N S N
N H
O
78
第二个上市 H2受体拮抗剂
N O S N H N H NO2
54
结构和命名

N’-甲基-N- [2-[ [ [ 5- （二甲氨甲基） -2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基 -1,1-乙烯二胺 盐酸盐
N
2 5
O
NO2
2
S N H
1
N H
55
顺反异构体
N O S N H N H NO2
4
第一节 抗溃疡药
Anti-ulcer Agents
5
胃的解剖图
6
胃溃疡的成因图
攻击因子 防御因子 粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制 盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 粘膜的损伤
7
胃溃疡的成因图2
8
抗溃疡药物的分类

抑制攻击因子的药物
抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物


加强保护因子的药物

粘膜保护药
9
各类抗胃溃疡药物

一．抗酸药
10
胃酸分泌示意
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 Cl奥美拉唑 Ca++ HCl K+
s
K+ Ca++ cAMP
第二步 第一步
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
Ach
His 底 边膜
G
s Ach：乙酰胆碱 His ：组胺 G：胃泌素 ：胃质子泵
3脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基

减少碱性

西咪替丁的活性，临床作用和副作用都 符合临床要求
H N S N N H N
N N H
N N H
H N S S
H N
36
西咪替丁上市


第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市
N N H H N S N N H N
派杰 （西咪替丁研究负责人）
39
与原有的治疗方法比较

传统的胃溃疡治疗方法

抗酸剂和手术

这两种方法都不使人满意
40
抗酸剂的副作用

碳酸氢钠

增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 便泌、高钙血症、乳碱中和症

碳 酸 钙


氧 化 镁

腹泻 便泌、防碍磷的吸收

氢氧化铝

41
胃溃疡的手术治疗
42
西咪替丁在治疗上的成功
29
咪丁硫脲的构效分析

组胺

H N NH2
[1，4]互变异构体（近80%） N 阳离子只占少部分（约3%）
H N N N H

咪丁硫脲

S N H
阳离子(分子数为40%) [1，4]互变异构体最少
• 两者占优势的质点各不相同
30
研究方向

假设：


如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮 抗作用可能增强 [1，4]互变异构体为组胺的优势质点 通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
N HN S H N N H N
N O S
H N
H N NO2
58
雷尼替丁的发现