N
H N N CN
N H
N H
Medicinal Chemistry
37
呋喃类
H N N S N H N H
N
• 第二代 • 一度以为，咪唑环是受体识别的必要结构，因 此对侧链进行结构改造，但并没发现比 Cimetidine更优秀的药物 • 用呋喃环代替咪唑环于1983年找到了第二个H2 受体拮抗剂，雷尼替丁(Ranitidine) • 活性为第一代的5-8倍
Medicinal Chemistry 2
人体消化系统
Medicinal Chemistry
3
消化系统药物分类
• • • • 抗溃疡药 助消化药 止吐药 催吐药 • • • • • 胃肠解痉药 泻 药 止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药
Medicinal Chemistry
4
教材内容
• 第一节 抗溃疡药
N-Cyano-N’-methyl-N”-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol4-yl)-methyl]thio]-ethyl]guanidine
Medicinal Chemistry 16
发现
• 20世纪40年代，内源性组胺涉及变态反应， 损伤和胃分泌的生理调节
H N
N
NH2
Medicinal Chemistry
防御因子 粘液分泌 碳酸氢盐缓冲 上皮细胞再生 局部血液循环 前列腺素
攻击因子 胃酸过多 胃蛋白酶 幽门螺旋杆菌 遗传因素 吸烟、药物
消化性溃疡发病机制、致溃疡因素和抗溃疡因素的不平衡
Medicinal Chemistry 10
各类抗溃疡药物
抑制进攻因子的药物
• • • 抗酸药 抑制胃酸分泌的药 抗微生物药物－－曾经认为胃内无菌，1982，幽门寄
第五章 消化系统药物 Digestive System Agents
Medicinal Chemistry
1
学习目的与要求
• 通过本章的学习，领会抗溃疡药、止吐药、促动力药 物的发展和结构类型，掌握典型药物的化学结构、理 化性质、作用机制、用途及其中一些药物的代谢、合 成方法。 • 1、领会抗溃疡药、止吐药、促动力药物的发展和结构 类型。 • 2、掌握代表药物西咪替丁、奥美拉唑的化学合成方法。 • 3、掌握代表药物奥美拉唑的体内代谢。 • 4、熟练掌握代表药物西咪替丁、奥美拉唑、昂丹司琼 的化学结构、理化性质。 • 5、掌握H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、止吐药、促 动力药物的结构特征、作用机制。
s S
K+ Ca++ cAMP
第二步 第一步
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
Ach
His 底 边膜
G
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：胃质子泵 s
Medicinal Chemistry 8
胃溃疡的成因图
攻击因子 防御因子 盐酸、胃蛋白酶的分泌 粘膜、粘液 胃窦部的体液性分泌 局部粘膜的血流 粘膜的损伤 9 Medicinal 十二指肠的反溃抑制 Chemistry
6
对抗溃疡药的要求
• 1、缓解症状
（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热等）
• 2、治愈率高
• 3、防止复发和并发症
• 4、免除副反应
• 5、价廉易得
Medicinal Chemistry 7
胃酸分泌示意
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 Cl奥美拉唑 Ca++ HCl K+
H N N S N H N H N
Medicinal Chemistry
33
临床作用
• 治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡的复 发 • 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应 激性溃疡等有效 • 中断用药后复发率高，需维持治疗 • 可用于增强免疫功能
Medicinal Chemistry
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与其它药物的相互作用
NO2 N S O
Medicinal Chemistry
N H
N H
38
NO2 N O S N H N H x5 Cimitidine
Ranitidine
N’-甲基-N-[2-[[5-[(二甲氨基）甲基-2-呋喃基] 甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐
用呋喃环代替咪唑环
Medicinal Chemistry 39
“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活 压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。” “现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃 疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起 的。”
Medicinal Chemistry 14
一、H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonist
–H2受体拮抗剂 –质子泵抑制剂
• 第二节 止吐药 • 第三节 促动力药 • 第四节 肝胆疾病辅助治疗药物
Medicinal Chemistry
5
第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents
消化性溃疡 • 常见和多发的疾病
在一般人口中，约有10％在其一生中患过
Medicinal Chemistry
噻唑类
• 第三代药物 法莫替丁（Famotidine）具有噻唑母核。 1986年由日本山之内上市，现已在众多国 家上市生产 作用强度为Cimitidine 的30-100倍。可能 是噻唑环上形成了新的胍所致 尼扎替丁（Nizatidine） 1988年
Medicinal Chemistry 40
NSO2NH2 H2 N N H2 N N S S NH2
S S N H
Medicinal Chemistry
N
N H
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结构改造
• QSAR研究链端脒基的取代基 • 得到西咪替丁
H N S S N H N H
N
H N N S N H N H
27
N
Medicinal Chemistry
理化性质
白色或类白色结晶性粉末，味微苦涩；
mp．140～146℃ 在水中微溶，乙醇中溶解，在乙醚中不溶
生的螺杆菌，大多数慢性十二指肠及胃溃疡疾病
加强保护因子的药物
• 粘膜保护药
Medicinal Chemistry
11Βιβλιοθήκη 电镜下杆状、球型幽门螺杆菌
Medicinal Chemistry
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2005诺奖-马歇尔和沃伦
Medicinal Chemistry
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幽门螺杆菌感染导致的疾病
由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦1982年的发现， 使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只 需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。
43
O O N N H OH
Roxatidine
H N NH2
HN N
S N
NH
Zaltidine
哌啶甲苯类 （罗沙替丁，Roxatidine），胍基噻 唑类（唑替丁，Zaltidine）结构特殊
Medicinal Chemistry 44
二、质子泵抑制剂
Proton Pump Inhibitors
36
药物合成
O O SOCl2 O OH
H N N S N H
O O O Cl N H O HC NH2 ,H2O N O
N
N H
KBH4,AlCl3 THF
N
OH HCl
HS
NH2
HCl
N
S
NH2
(CH3S)2C=NCN NaOH, C2H5OH
N H H N S N CN
N H H N S
N
S CH3NH2 C2H5OH, H2O
Medicinal Chemistry 42
H2受体拮抗剂的构效关系
N N H H N S N N H N S O N O NH 2 N N H 2N NH 2 N N S H N S N O S S O O NH 2 S N H N H N
五 元 杂 环
N
O
脒 脲 基 团
O
Medicinal Chemistry HN
• P450的抑制剂 • 延缓某些药物的消除（如华法林、地西泮、吲哚 美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠）
H N N S N H
Medicinal Chemistry
N
N H
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副作用
• 与雌激素受体有亲和作用
–长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢 乳等副作用 –停药后可消失
Medicinal Chemistry
Famotidine 法莫替丁：噻唑环上形成了新的胍
NO2 N N S S N H N H
Nizatidine
尼扎替丁：90%的口服生物利用度
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构效关系SAR
碱性芳杂环 易曲挠的四原子链 平面极性的基团
结构由三部分构成，即碱性芳杂环，易曲绕的中 间连结链和平面结构的基团（脒脲基团） a. 需要一个与组胺受体相结合的碱性芳杂环 或具有碱性取代基的芳环 b. 存在一个脒脲基团，该基团在生理pH下可 以部分电离。有报道说该基团的碱性不可太强 c. 碱性芳杂环与脒脲基团通过易曲绕的四原 子连结链连结，且以含硫原子链为佳
H N
N
NH2
Medicinal Chemistry
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开始研究H2受体拮抗剂
• 1964年，以药物学家 Black博士为首的研究 小组,开始 H2受体拮抗 剂的研究工作 • 要得到抑制胃酸分泌的 药物
–抗胃溃疡
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先导化合物
• 因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用