孤独症研究的若干进展（上）王红怡，温晓梅综述，杨健审校（海南医学院附属医院儿科，海南海口570102）·综述．【摘要】儿童孤独症是一种广泛发育障碍性疾病，表现为严重的社会交往障碍、语言障碍及刻板重复等异常行为。
儿童孤独症的发病机制尚不明了，且缺乏特异的治疗方法。
本文主要对儿童孤独症国外近60年的研究，包括孤独症的病因学从神经免疫学、感染、自身免疫、细胞活素、胃肠和免疫遗传学等发生、发展以及孤独症的临床特征、治疗方法等进行全面综述。
【关键词】儿童；孤独症；病因；医学免疫；遗传；临床特征；治疗【中图分类号】R729 【文献标识码】A【文章编号】1003-6350(2011)01-105-09 1943年Leo Kanner首先报道一个综合征，这组11例患者除强迫性兴趣和行为刻板外，还表现为群居相互接触和沟通的严重缺陷。
在随后的60多年研究中，医学工作者对孤独症在医学免疫学、解剖学及诊断治疗学等方面进行了大量的探索，现就其研究进展综述如下：1概念的界定(1)社会交往(Social communition)降碍；(2)不变的语言及刻板的行为；(3)重复的感觉运动；(4)脑电图常提示大脑皮质纤维的减少。
2 常用的孤独症筛查表或检查表(1)发育标准及诊断的精神检查(DevelopmentalDimensional and Diagnostic interview);(2)孤独症行为检查表(Autism Behavior check-list)；(3)孤独症诊断的精神检查(Autism DiagnosticInterview)；(4)孤独症诊断精神检查的修正(Autism Diagnos-tic Interview-Revised);(5)孤独症诊断观察一览表(Autism Diagnosticobservation Schedule);(6)孤独症诊断观察一览表(同类的)(Autism Di-agnostic observation, schedule Generrc);(7)孤独症疾病谱的诊断(Autism Spectrum Dis-orders-Diagnosis)；(8)行为功能一览表(Behavior Function Invento-ry)；(9)行为观察量表(Behavior doservation Scale)；(10)幼儿孤独症评定量表(Childhood Autism Rat-ing Scale)；(11)孤独症幼儿检查表(Checklist for Autism in作者简介：王红怡(1966-)，女，海南省海口市人，副主任医师。
young children)；(12)初学走路孩子孤独症检查表(Checklist forAutism in ToddLers)；(13)社交和交往障碍的诊断（精神）检查(Diagnos-tic Interview for social and Cmmunication Disorders);(14)诊断检查表(E2式)(Diagnostic checklist,From E2)；(15)Gilliam孤独症评定量表(Gilliam AutosmRating Scale)；(16)初学走路孩子孤独症修正检查表(Modifiedchecklist for Autism in Toddlers);(17)综合性精神发育障碍行为一览表(PervasiveDebelopmental Disorders Behavior Inventory);(18)智能发育迟缓者的综合性精神发育障碍(Penvasive Developmental Disorders Mentally Retard-ed Persons)；(19)综合性精神发育障碍评定量表(PervasiveDevelopmental Disorders Ratiny scale);(20)学语前孤独症诊断观察一览表(Pre-Linguis-tic Autism Diagnosis Observation Schedule);(21)2岁以内孤独症筛查表(Screening Test forAutism in Two-year-oldS).3患病率美国一组对2 685例孤独症研究的资料表明”1，其发病率大约为0.7%；白种人发病率比黑人高，男性比女性高(3.4～6.5：1)，但女性多见的是认知的改变。
美国新泽西州比阿拉巴马州高。
伊朗的一组资料发病率比上述还要高2j。
4病因学4.1金属元素4.1.1 阳性证据硫柳汞中的汞是否引起孤独症存在争论，前者直至2001年仍常作为一些疫苗的·105．《海南医学)2011年第22卷第1期HAINAN MEDICAL JOURNAL V01.22 No.l January 2011防腐剂，它可能促成孤独症的发生。
有研究表明”，，汞在孤独症的发生上起着重要的作用；另外一个研究认为出生前来自母体的汞中毒也会引起孤独症。
4.1.2阴性证据4个研究[4-7]不认可来自硫柳汞（国外在2001年以后已不使用）与孤独症之间不存在任何瓜葛。
4.2染色体许多染色体被疑及与孤独症有关，Szatmari等嘲因染色体11 P”～P13和neurexms有一个谷氨酸相关基因而被疑及；相反Ullmann等【朝怀疑与16 P13'1有关；Dimitropoulos等【101认为孤独症可能与隐睾侏儒一肥胖—低智能综合征[低肌张力一低智能一性发育低下一肥胖综合征(Prader-Willi-syndrome)]相似，染色体15q“～q13区域与这两种病有关联；Stone等【“3认为与17对染色体基因MYOID、ACCN1和LASP1有关。
尔后又疑与多重染色体有关【12】，例如：1、9和16或2、4、6、7、10、15、16、17、19、21和22；最后Y ang等㈣认为与下述染色体区域右关：lq24～q44;2q24'l—q31'1;3q21'3~q29、6q14'3～q23'2; 7q21'l～q36'2;1 6 P12'1—P13.3和17qll—～q2“2。
也有怀疑与染色体重叠有关。
其中包括7q“2、17 P11'2～P11'2和22 q“2。
概括地说，多种染色体被疑及，尤其是染色体15～17。
目前而言一般认为孤独症可能是多起源的(Polychromosomal)。
4.3基因经常提及的基因是一种后天生成的缺陷，其导致MECP2表达减少，后者编码甲基乌苷凝结蛋白(MethyL CPG-binding Protein)。
Coutinho等 (141)的结论是MECP2在孤独症的病因学上起着作用，但十分少见。
有人认为RELN基因对孤独症有易感性，通过对PTEN基因序列分析发现它与孤独症及巨头畸形有关…151。
Nichdas[16]提及到时钟基因(Clock genes)的异常，时钟基因具有调整生物学的节律，上述基因牵涉到SNPS naps2和Perl，已发现SNPS naps2位于标记rs1811399和rs2117714之间；而在标记为rs2253820和rs885747之间有Per I的亘要区域，基因表达(Gene expression)的资料有力地支持孤独症存在遗传倾向(Genetic predispostion)。
新近的资料表明孤独症涉及到30个不同的基因，特别是MECP2这个甲基化启动基因。
不过事实上孤独症存在着一个复杂的遗传体系(Cmplex genetic architecture)。
4.4双亲的状况Cannell[17J指出母亲严重的维生素D缺乏可能导致孤独症，如此看来孕妇避免日光照射是不合适的。
有人认为孤独症可能与产前暴露在剧烈的自然风暴中有关联，Roman【l8]提出母体内存在抗甲状腺因子造成母体甲状腺素水平减低与孤独症有关，有两个研究证明19-2。
，双亲平均年龄偏大增加孤独症的风险，母亲的亲戚中有情绪易激动和焦虑症(Anxiety disorders)及父亲的亲戚中有学习和注意力缺陷者，下一代患孤独症的风险增加。
·106·4.5 中枢神经系统状况有学者复习已往公开发表的孤独症脑电图资料，发现患者可能存在大脑皮质纤维减少。
新近另一个中枢神经系统资料[孔1回顾分析也证实了上述观点。
4.5.1 额皮质Hiraishi等【221指出额区、杏仁核和颞上回对行为的判断减少表现力孤独症的特征，另一个研究证实各种心理行为的缺陷是额区损害的表现。
同样与杏仁核和海马回有关。
Kleinhams等田1也强调额区病变在疾病中的作用，尤其是左额区，并认为在许多皮质区存在N-乙酰天冬氨酸(NAA)减少现象。
Ben等阱，认为在额区脑组织有异常过度生长。
Wang等瞄】推论正因为孤独症时存在上述异常，才有异常的面部表情。
Johnson等【2旬认为这个区域的病变在孤独症患者还可出现过度执行功能导致许多犯错。
有报道【卅在额区及颞区口节律(Theta rhythms)增加而在额区和其他头皮区域(ScaLp regions)a活动减少。
Salmond等…“1根据MRI的资料发现两侧额区异常，同时可见梭形脑回及小脑。
4.5.2杏仁核、海马回Loveland等认为杏仁核、眶额区、海马回及额前区在孤独时存在异常。
有人指出孤独症时杏仁核功能失调，可解释患者对社会环境(Social environment)整合作用差的原因。
Hohm-ann则考虑可能是海马回5一羟色胺能神经分布连接中断从而导致行为的改变。
4.5.3 灰质一白质的容积Casanovac29]强调皮质中枢不重要，孤独症的改变主要在灰质与白质的叱率以及脑容积的增加，另一组研究认为放射状白质容量增加，它可解释为什么患者复杂行为功能的缺陷。
Hobb等9训等的看法是任何容积的改变都可能发生在出生后，至少在妊娠4-6个月时胎儿头部的大小是正常的。
4.5.4 5一羟色胺孤独症行为的异常归结于与大脑皮层联系的海马回5一羟色胺能神经支配的中断所致，另一组研究c”，的结论是孤独症伴有中枢5一羟胺能活动减退，后者可能在孤独症的病理生理学上起一定作用，Casanovac32]曾报道除5一羟色胺能神经异常外，更有意义的是“超短柱病”(Minicolumnopathy)，即皮质功能柱(Cortical Columns)比正常厚度小。
4.5.5 微型柱(Minicolumns) Casanova等哆总结出在皮质内微型柱厚度的变小能够有助于解释一些孤独症患者学习能力上的注意力集中问题。
4.5.6反射神经元(Mirror neurons)反射神经就是那些不但使主体活动而且能影响到另外一个人运动的神经元。