【综述】库欣病的外科手术和放射外科治疗策略《Journal of Neurooncology》杂志 2019年11月 1日在线发表美国弗吉尼亚大学的Bunevicius A , Laws ER , Vance ML , Iuliano S , Sheehan J .撰写的综述《库欣病的外科手术和放射外科治疗策略。

Surgical and radiosurgical treatment strategies for Cushing's disease.》（doi: 10.1007/s11060-019-03325-6. ）库欣病(CD)是一种罕见的疾病，应予以充分诊治，以优化长期预后。

库欣病的治疗是多学科的，通常包括手术切除、辅助立体定向放射外科手术(SRS)和药物治疗。

本文中，作者回顾外科和放射外科治疗分泌ACTH的垂体腺瘤的策略。

作者综合文献复习手术及SRS治疗分泌ACTH垂体腺瘤的缓解率、复发率、并发症发生率。

作者发现，手术切除在ACTH垂体腺瘤的治疗中起着主要的作用，通常可使69 - 90%的患者内分泌得到迅速缓解。

术后最常见的并发症包括一定程度的新手术垂体功能减退、尿崩症和脑脊液漏。

严重的并发症，如血管和神经结构的损伤，是非常罕见的。

外科医生的经验和充分的术前成像对手术的安全和成功非常重要。

切除后的内分泌复发率在9%到30%。

SRS治疗常用于未完全切除的腺瘤。

SRS治疗后的内分泌缓解在35 - 72%。

SRS治疗最常见的并发症是新的垂体前叶激素缺乏。

伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后的复发率在18 - 24%。

作者认为，经蝶入路切除垂体分泌ACTH腺瘤是一种安全、有效的治疗方法。

放射外科治疗更常用于治疗残留和复发的腺瘤和持续性库欣病。

长期内分泌和影像学随访很重要，因为延迟复发和垂体功能低下并不少见。

引言库欣病(CD)是由分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)垂体腺瘤引起的罕见和挑战性疾病。

Harvey·Cushing医生在1932年首次对该病进行了全面的描述。

在以人群为基础的研究中，新诊断的库欣病的发病率估计约为每年每百万人0.7-2.4例。

一项针对美国保险数据库的研究报告称，库欣病的发病率为每百万人7.6例。

然而，在有控制不良的2型糖尿病和动脉性高血压的肥胖症患者中，库欣病的患病率要高得多(范围在2 - 5%)，这表明在控制不良的代谢综合征患者中，库欣病往往未得到确诊。

库欣病最常见的潜在病因是分泌ACTH的垂体腺瘤，占所有库欣病患者的70 - 85%。

异位性非垂体分泌ACTH，常与小细胞肺癌和支气管类癌相关，是库欣综合征较少见的病因，据推测，相当于20%的库欣病患者与此相关。

库欣病的临床表现常常是多样性的，而这种表现最常归因于ACTH诱导的不受控制的皮质醇增多症。

库欣病的躯体和精神性疾病并发的病症包括向心性肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉性高血压、月经紊乱、骨质疏松、骨折、情绪变化和认知功能加速下降等。

由分泌ACTH的垂体大腺瘤引起的视交叉受压和视觉功能障碍并不常见。

与一般人群相比，未得到控制的库欣病预后差，死亡率增加2至5倍。

因此，及时、充分地控制皮质醇超量分泌对患者的最佳预后至关重要。

研究表明，皮质醇增多血症持续时间越长，垂体腺瘤切除后内分泌缓解率越低，以及先前治疗和未达到治愈的垂体腺瘤切除术的次数越多，与库欣病患者并发症发生率和死亡率的风险越高相关。

另一方面，成功和充分地治疗皮质醇增多症与更好的预后、改善不良代谢和心血管状况、改善与健康相关的生活质量、认知功能、情绪症状和逆转与皮质醇增多症相关的脑的结构改变相关。

库欣病的诊治具有挑战性，需要神经外科、神经内分泌科、放射肿瘤科、神经内科、介入放射科和普内科等等多学科的专业知识。

根据内分泌学会和欧洲内分泌学会的要求，库欣病治疗的目标是使皮质醇浓度正常化，其他治疗的目的是减少库欣病症状和并存疾病[co-morbidities]。

内分泌缓解通常定义为清晨血清皮质醇浓度或24小时尿游离皮质醇浓度正常。

库欣病治疗方案包括降低循环皮质醇浓度或其对皮质醇受体部位有作用的药物治疗、手术切除、放射治疗和双侧肾上腺切除术(BAL)。

手术切除在分泌ACTH垂体腺瘤的治疗中起着重要作用，还可以立即控制皮质醇增多症和对神经结构减压。

然而，尽管手术技术的发展和经验的积累，多达35%的库欣病患者未能实现垂体腺瘤的全切除，并经历了肿瘤的进展和/或复发。

在这些患者中，有时尝试再次切除残留的和/或复发性产生ACTH 的垂体腺瘤。

然而，与首次手术相比，再次手术的成功率更低，并发症风险更大。

立体定向放射外科(SRS)是一种微创的影像引导治疗方法，通常用于切除未完全全切除的垂体腺瘤或持续性库欣病。

库欣病的药物治疗方法包括抑制ACTH分泌、阻断肾上腺皮质醇合成和抑制糖皮质激素受体。

药物治疗通常是为手术或放射治疗作准备，以及为不愿或不能接受手术切除的病人保留的。

由于其长期疗效有限，潜在的高治疗成本和累积的不良事件的风险，因此很少用于单独治疗。

双侧肾上腺切除术（BAL）只用于对所有其他治疗方法都不敏感并与皮质醇增多症的立即控制相关的库欣病患者。

然而，双侧肾上腺切除术（BAL）有时与垂体腺瘤增大(即Nelson综合征)相关。

这篇综述的目的是讨论外科和放射外科治疗分泌ACTH垂体腺瘤的策略。

库欣病是一种相对少见的疾病，应及时有效地诊断和治疗，以优化长期良好的预后。

经蝶窦切除分泌ACTH的垂体腺瘤是大多数库欣病患者的主要治疗方法。

这是一种非常有效和安全的方法，在有经验的人手中，可以以最低的并发症发生率获得高的缓解率。

然而，由于肿瘤的侵袭性生长，完全切除腺瘤有时是不可能的。

放射外科广泛而有效地用于辅助治疗残留和难治性的库欣病。

方法作者对手术以及SRS治疗促肾上腺皮质激素垂体腺瘤的治疗的缓解率、复发率和并发症发生进行了全面的文献综述。

我们只考虑发表于2000年之后的原创性稿件。

手术手术切除在分泌ACTH垂体腺瘤的肿瘤治疗中起着重要的作用。

切除手术的主要优势在于(i)有可能缓解和加速库欣病的恢复；(ii)对使视觉通路受压的大腺瘤减瘤切除；(iii)获取组织病理以进行评估和研究。

垂体腺瘤的切除术通常是通过蝶窦入路完成的，能最直接的进入蝶鞍区域。

在全身麻醉下进行行以下操作。

手术显微镜和/或内窥镜用于观察。

开颅手术保留针对不能安全经蝶窦入路完全切除的肿瘤。

阻碍垂体腺瘤全切除的主要因素包括，(1)术前影像上肿瘤显像不充分；(2)肿瘤向外扩张，有海绵窦浸润；(3)神经外科医生经验有限。

术前神经影像学显示垂体腺瘤对手术计划和术中引导至关重要，以成功进行手术。

钆剂增强T1加权1.5T或3T MRI是所使用的标准的神经影像学。

然而，大多数分泌ACTH的腺瘤是微腺瘤(即，直径不足1厘米)，因此可能在63%的库欣病患者中看不到。

在这些挑战性的情况下，双侧岩下窦或海绵窦采血用于排除异位来源的ACTH分泌，测定垂体腺瘤的偏侧性，后续用于指导手术入路。

当术中发现肿瘤时，选择性腺瘤切除术是常被尝试的，而在术中不能可靠地鉴别肿瘤时，进行(MRI 异常或岩下静脉窦取样同侧)次全垂体切除。

经岩下静脉窦采血诊断的MRI阴性的结果能进行类似的成功手术，且长期缓解率可与术前磁共振成像上可见腺瘤的患者媲美。

然而，，由于岩下窦采血的侵袭性和并发症的风险，应该只由经验丰富的介入放射科医生进行。

当常规磁共振成像提供阴性或可疑的结果时，新的MRI序列和代谢成像技术正在开发以实现更精确的识别分泌ACTH的微腺瘤。

一项对16例经临床和生化证实的库欣病患者进行研究中，在1.5 T MRI上有阴性或不确定的表现，使用超高场强的7.0 T MRI。

凭借观察者间一致性，可提高病变的检出率。

然而，有限的扫描的实用性和经验用以解释超高场强的MRI结果，仍然限制着在临床实践中更广泛地采用这种成像方式。

与皮质醇增多症相关的症状通常占库欣病临床表现的主导地位；因此，对腺瘤大体全切除是至关重要的，因为任何肿瘤残留会妨碍库欣病的治愈，有据可查，分泌ACTH的垂体腺瘤通常侵袭海绵窦和周围的硬脑膜，限制全切除的可能性。

在一项对连续的87例接受对产生ACTH垂体腺瘤经蝶窦切除术的病人的研究中，组织学检查发现前蝶鞍硬膜和其他硬膜部位有可疑的肿瘤侵袭，30例(34%)经组织学证实硬膜侵袭，其中最常见的是在海绵窦侧壁侵袭硬脑膜部位。

在对大多数病例的术前MRI检查中，硬脑膜侵袭被低估。

高比率(45%)显微镜下证实的硬膜侵袭也在另一组40例库欣病患者中被记录到。

大腺瘤更容易发生硬脑膜侵袭。

术前成像上海绵窦侵袭的诊断仍然具有挑战性。

在一项研究中，海绵窦最特殊的MRI征象是颈内动脉海绵窦段被实质性包裹，以及颈动脉沟静脉分隔(carotid sulcus venous compartment)的闭塞。

Knosp评分常用来描述垂体腺瘤的鞍旁扩展。

一个放射影像组学发现，使用从T2加权和对比增强T1加权采集的图像特点，可高精度预测(AUC = 0.871)Knosp II级和III级垂体腺瘤的海绵窦侵袭。

虽然硬脑膜侵袭是常见的，但也是经常难以在术前可靠预测，因此，应在术中预测和识别。

病人的硬脑膜和海绵窦受到侵袭阻碍着浸润性腺瘤完全排除，应该在最大限度安全手术干预后辅助SRS治疗。

有经验的外科医生和治疗团队对成功的治疗预后相当重要(图1)。

经蝶窦手术文献的系统综述显示报告的缓解率在病例数负荷>6/年的中心较高，在每年进行少于25次手术的中心并发症发生率最高。

美国的一项研究使用在1996年至2000年间全国范围内的住院病人样本，在由825名外科医生进行的5497例经蝶窦垂体肿瘤手术中发现，较小型的医院和其中的外科医生会遇到较高的住院死亡率和住院并发症率。

理想的情况下，库欣病患者应该被转诊到有经验的中心，有专门的垂体外科医生可以提供全方位的外科手术，放射外科手术和药物治疗的选择。

图1术前脑MRI显示垂体大腺瘤;b术后脑MRI检查。

29岁女性，有3年月经紊乱，体重增加，和多囊卵巢综合征。

她有多毛症，腹部有紫纹，背部和面部有痤疮，容易挫伤，疲劳，焦虑和头部脱发。

实验室检查显示深夜唾液皮质醇和24小时尿游离皮质醇升高。

脑部MRI 扫描显示垂体大腺瘤(a)。

患者行三维内镜下经鼻蝶窦入路切除垂体大腺瘤。

术后血清皮质醇下降到2.8μg / dL，她出现肾上腺功能不全的症状和体征。

患者开始静脉注射氢化可的松40 mg/20 mg，随后改为口服氢化可的松40 mg/20 mg，最终降至10 mg/5 mg。

术后3个月的脑部MRI扫描没有发现垂体瘤残留或复发的迹象(b)。

在术后12个月的随访中，她的空腹皮质醇水平为9.7，已停用氢化可的松。

她体重减少了65磅，库欣病的许多症状也消失了。