疾病导论系列l2020异位ACTH综合征（EAS）-治疗和管理**CK注1：1928年Harst Brown进行了第一例可疑异位ACTH 综合征病例的报告，1965年Liddle系统总结了1928-1965年37例类似的病例，提出了异位ACTH综合征的概念，对一些非垂体、非肾上腺原发病变的皮质醇增多症进行了阐释（内分泌医学史l Grant Liddle（1921-1989））；由于其病因以及表现上的异质性，很难有全面的综述性文章归纳其特征。
但这个病确实是一大难题；本文终于来到第三部分，经历了2年，近期会完结完整版；前两部分：•疾病导论系列 l 2020异位ACTH综合征（EAS）-病因、部位和表现**•疾病导论系列 l 2020异位ACTH综合征（EAS）-诊断方法** CK注2：难题严重高皮质醇血症是临床难题之一，尤其是ACTH依赖性病例，需要对症同时快速推进诊断和鉴别诊断，另外需要注意高皮质醇可能带来的急重症并发症，查房时重点提示最主要关注高皮质醇血症掩盖感染（尤其是真菌感染，可用复方新诺明预防）、凝血和血栓性问题（可预防性使用肝素）、心血管问题（注意猝死可能）、心理问题（注意抑郁和可能的严重意外）、呼吸窘迫等；以往在这几个问题上都有过惨痛的教训，比如血栓/肺部多重感染/自杀等。
由此，在查房时也会提醒一线医生更注重观察和做相应的调整；本文是一个非常系统的总结，每个所涉及的临床细节都需要关注。
疾病导论系列 l 2020共识速览异位ACTH综合征（EAS）治疗和管理European Journal of Endocrinology 182,4;10.1530/EJE-19-0877编译/陈康从治疗的角度来看，医生面临三种主要情况:•激素风险占主导地位，此种情况因为肿瘤小且局限，或隐匿——那么它很可能是具有良好预后的分化良好的NET，目标应是控制皮质醇增多症，随后手术切除可见的NET；•肿瘤风险占主导地位，尤其是在转移性和侵袭性/进行性NEC的情况下。
在这种情况下，必须紧急起始化疗(通常使用依托泊苷和顺铂)，或者与皮质醇增多症的药物治疗相结合，或者在BLA（双侧肾上腺切除术）后；•激素风险高，肿瘤风险不确定——与严重库欣综合征相关的分化良好和相对分化良好的转移性NETs就是这种情况。
在这种情况下，对皮质醇增多症的药物控制是需要积极考虑的（应是强制性的，但国内药物缺乏），在3个月时进行进一步的影像学评估肿瘤的自发进展，和/或快速实施各种抗肿瘤治疗(局部抗肿瘤治疗，生物治疗)【Annals of Oncology 2015 26 1604–1620；Neuroendocrinology2012 95 157–176】。
正如所强调的，症状治疗和并发症的预防应与诊断检查一起立即开始。
非特异性治疗：能上就上应该强调的是，皮质醇诱导的共病的最佳预防性治疗是有效治疗皮质醇增多症，该处理可迅速改善高血压、低钾血症和高血糖症。
在等待皮质醇增多症控制的同时，应在系统快速评估共病后立即开始共病的预防和治疗(图1A、B和C)。
在其他地方，应强调的是，一些共病的随访可以作为皮质醇增多症的有效中间指标，以指导皮质醇增多症的药物治疗的滴定。
事实上，与可能需要几天才能获得的血浆或尿皮质醇的生化分析结果相比（国内通常快一些），监测血浆钾、血糖和血压可以更快地显示这些治疗的效果。
图1 急症状态下的一般流程(A)严重库欣综合征（严重高皮质醇血症）的急症状态背景下的一般流程(B)高皮质醇血症诱发共病或并发症的症状评估和治疗(C)严重皮质醇增多症的病因评估和治疗流程建议（快速简化）低钾血症非常常见【Endocrinologyand Metabolism Clinics of North America 2018 47 409–425；Drugs 2016 76 447–458】，根据其严重程度，口服钾或通过注射泵肠胃外给药进行治疗。
由于这种低钾血症的潜在机制是表观盐皮质激素增多【Journalof Clinical Endocrinology and Metabolism 1995 80 3617–3620】，螺内酯可以非常有效，前提是其使用剂量足够大(100-300 mg/d)。
事实上，在没有肾功能受损或同时使用其他保钾药物的情况下，抗盐皮质激素药物诱发高钾血症的风险较低。
如果引入快速作用的降皮质醇药物，螺内酯和钾的需求可能会迅速下降，密切监测血清钾是必要的，以避免高钾血症。
医生应该意识到，抗糖皮质激素药物米非司酮可治疗严重的库欣综合征(见后续章节)，罕见情况下该药物用于EAS，由于保护盐皮质激素受体的11β-HSD2的表达减少，可能会加重先前存在的低钾血症【Clinical Endocrinology 2018 89 570–576.】。
几种药物可用于治疗高血糖症，但在这种情况下，通过静脉泵或皮下泵进行持续胰岛素治疗通常是必要的，并且非常有效，因为其在剂量滴定方面具有灵活性，并且在高皮质醇症的有效治疗期间避免低血糖症发生【Neuroendocrinology2010 92(Supplement 1) 82–85；Trends in Endocrinologyand Metabolism 2011 22 499–506】。
鉴于静脉血栓栓塞的风险非常高【Frontiersin Endocrinology 2018 9 805】，处方预防性肝素抗凝治疗是必要的，记住许多患者在就诊时已经患有肺血栓栓塞，因此需要治疗性肝素抗凝治疗。
动脉高血压也应首先使用易于使用和耐受性良好的药物进行治疗，如钙通道阻滞剂，如有必要，可持续监测血压。
螺内酯联合治疗可显著改善血压状况【EuropeanJournal of Endocrinology 2015 172 473–481】。
对于急性肺水肿，袢利尿剂，如呋塞米，通常会产生显著的改善。
应与相关专家讨论预防复发的背景治疗方法，记住纠正严重的皮质醇增多症可显著改善左心室收缩能力并减少液体潴留。
感染是EAS患者面临的另一个常见威胁。
EAS患者中P.jirovecii （肺孢子病）肺炎的发生率和严重程度要求采用复方新诺明（甲氧苄啶-磺胺甲恶唑）进行系统预防【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2015 100 2807–2831】。
在存在感染的情况下，应与对免疫抑制相关感染有良好了解的传染病专家讨论抗生素的选择。
这些患者的皮肤状况经常明显恶化，必须仔细监测。
积极诊治是必要的，以防止压疮和褥疮，特别是如果病人卧床不起。
特异性治疗:个体化治疗对于严重CS伴多种并发症的患者，降低皮质醇增多症的强度是一项紧急任务，在手术切除非转移性肿瘤、皮质醇增多症的药物治疗和BLA (双侧肾上腺切除)之间的选择，应由经验丰富的多学科团队(内分泌医生、外科医生和麻醉师)根据患者的情况进行讨论。
通常的观点坚持认为，在严重的EAS中，绝对和直接的优先事项是控制过量的皮质醇分泌，并且如果不能立即进行病因诊断，一旦患者的临床状况有所改善时，可以随时使用二线成像检查进行纠正。
皮质醇增多症的药物治疗皮质醇增多症的药物治疗包括多种不同水平的药物，这些药物可作用于库欣综合征的发生的不同水平。
虽然这些药物的疗效各不相同，但内分泌医生应该记住，肾上腺功能不全是所有用于治疗EAS的药物的“理想”副作用。
a.速效类固醇生成抑制剂类固醇生成抑制剂【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015 100 4146–4154】，单独使用或联合使用，由于其功效和快速作用，是继发于EAT的严重皮质醇增多症的一线治疗选择【Drugs 201676 447–458.；Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism 2011 96 2796–2804；European Journal ofEndocrinology 2015 172 473–481】。
理想情况下，这些治疗应由内分泌医生进行管理，他们应能熟悉应用单药、双药或三药治疗【Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism 2011 96 2796–2804；EuropeanJournal of Endocrinology 2015 172 473–481】，并且能够掌握药物滴定，充分解释后续内分泌检查结果，并检测不良反应，特别是肾上腺功能不全，以及药物-药物相互作用。
疗效可以通过反复的尿液或血清皮质醇测定来监测。
在严重情况下，内分泌实验室应快速(24-48小时)提供皮质醇结果，以滴定药物剂量。
如前所述，皮质醇诱导的高血糖症、高血压和低钾血症的改善可作为疗效的中间标志。
甲吡酮（美替拉酮）是11-羟化酶【Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism 2015 100 4146–4154】的特异性抑制剂。
其在EAS中的功效已为人所知近50年【Archives of InternalMedicine 1968 121 549–553；Clinical Endocrinology 198114 31–39；British Medical Journal 1977 2 215–217；Clinical Endocrinology 1991 35 169–178】，并在最近的研究中得到证实【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2011 96 2796–2804；European Journal of Endocrinology 2015 172 473–481；Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015 100 4146–4154】。
考虑到其短暂的半衰期和药代动力学，甲吡酮需要以每日三次或四次给药。
剂量取决于皮质醇增多症的程度，范围为1500-6000 mg/d【Journalof Clinical Endocrinology andMetabolism 2015 100 4146–4154；Clinical Endocrinology 1991 35 169–178；British Medical Journal 1977 2 215–217；Archives of Internal Medicine 1968 121 549–553】。
当以足够的剂量使用时，它在短期内是一种非常有效的药物，在24-72小时内可导致尿皮质醇的急剧下降【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2011 96 2796–2804；European Journal of Endocrinology 2015 172 473–481；Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015 100 4146–4154】。