难治性溃疡性结肠炎治疗进展发表时间：2019-07-01T11:16:59.023Z 来源：《医师在线》2019年4月8期作者：武健[导读] 溃疡性结肠炎局限于结肠粘膜及粘膜下层的炎症过程，具有病理漫长，常反复发作的特点，随着人们生活节奏加快和不规律的作息，导致20－30岁群体高发该疾病。
武健（内蒙古医科大学第三附属医院，2018级消化内科研究生；内蒙古包头014010）摘要：溃疡性结肠炎局限于结肠粘膜及粘膜下层的炎症过程，具有病理漫长，常反复发作的特点，随着人们生活节奏加快和不规律的作息，导致20－30岁群体高发该疾病。
溃疡性结肠炎发病位置多在乙状结肠和直肠，可延伸至降结肠和整个结肠，病理表现为糜烂、溃疡。
溃疡性结肠炎在欧美等地发病率仅为0.01%，患病率约为0.2%，然而我国溃疡性结肠炎患者人数众多，且呈上升趋势。
多数溃疡性结肠炎患者通过柳氮磺胺吡啶、5- 氨基水杨酸以及激素等治疗和环节症状，但部分患者会出现停药后复发或者治疗无效的情况，需要配合使用免疫抑制剂、生物制剂起到缓解作用，甚至要通过外科手术，这就成为难治性溃疡性结肠炎（RUC），而RUC的诊治也成为临床的一大难题。
以下对难治性溃疡性结肠炎诊治做出综述。
关键词：难治性溃疡性结肠炎；治疗；进展Abstract：Ulcerative colitis is limited to the inflammatory process of colon mucosa and submucosa, and has the characteristics of long pathology and frequent recurrent attacks. With the acceleration of people's life rhythm and irregular work and rest, the disease occurs frequently in the population aged 20-30. Ulcerative colitis mainly occurs in sigmoid colon and rectum, and can extend to descending colon and the whole colon. Its pathological manifestations are erosion and ulcer. The incidence rate of ulcerative colitis in Europe and America is only 0.01%, and the incidence rate is about 0.2%. However, there are a large number of patients with ulcerative colitis in China, and the incidence rate is on the rise. Most patients with ulcerative colitis undergo treatment and link symptoms such as Sulfasalazine, 5-Aminosalicylic acid and hormones, but some patients will relapse or have ineffective treatment after drug withdrawal. Immunosuppressants and biological agents need to be used together to relieve the symptoms, even through surgery, which becomes refractory ulcerative colitis (RUC), and the diagnosis and treatment of RUC has become a major clinical problem. The following is a review of the diagnosis and treatment of refractory ulcerative colitis.Key words：Refractory ulcerative colitis；Treatment；Progress一、难治性溃疡性结肠炎的诊断（一）难治性溃疡性结肠炎的诊断标准患者多为血性腹泻或者脓血便，频率可达每天4次，严重者血水样便频率达到每天10次以上，在诊断中需要排除以下可能显著的肠道病症：a细菌性痢疾；b肠结核；缺血性肠炎；d放射性肠，可结合患者的临床表现利用肠镜、钡灌肠检查以及黏膜组织病理结果作溃疡性结肠炎的诊断。
对于克罗恩病（CD）来说，欧洲共识意见为可对激素治疗的反应把难治性CD作以下两种类型处理：a激素抵抗；b激素依赖，同时对激素（CS）的使用剂量和使用时间做出明确的规定。
但对于难治性溃疡性结肠炎的判断目前没有形成共识意见，在不同文献中的诊断标准也不尽相同[1]。
近年来，对RUC的定义主要从激素抵抗或者激素依赖出发，但是在激素使用剂量和时间没有具体的定论[2]。
Ogata 等于2006 年在研究中将激素抵抗作如下定义：对口服或者静脉使用激素多于两周无反应。
对激素依赖作如下定义：患者经过药物治疗处于慢性活动期多于六周或频繁复发（每年多于一次或者两年多于三次）。
Chow 等于2009 年研究也依据对激素治疗的反应将RUC进行定义，但在激素抵抗情况下等效的泼尼松龙剂量为 0.75mg/（kg·d）；从诊断频率上讲，在激素依赖情况下所用标准为激素减量或者停用四周之内复发[3]。
（二）难治性溃疡性结肠炎的早期诊断研究表明，对于激素产生依赖或者耐药强的患者，早期对患者施加生物制剂、免疫抑制剂对病情的控制会起到更加显著的效果。
因此，需要及早筛选出可以预测疾病进展的指标有着重要的意义[4]。
据一项前瞻性研究显示，通过随访我国香港地区95例使用激素的 UC患者，结果显示初诊时血小板增多发展成为激素依赖型 UC 的危险性增加 2.9 倍，而全结肠累及的患者发展成为激素依赖型 UC 的危险性增加0.7倍；初诊时贫血发展成为激素依赖型UC的危险性增加9.8倍；而需要全胃肠外营养的患者发展成激素抵抗型UC的危险性增加17.8 倍[5]。
另有相关回顾性研究发现，浙江地区51例使用激素的炎症性肠病患者进行诊断，在初诊时如果患者ESR偏高、CRP偏高或者血清 ALB偏低的患者更加容易发展为难治性IBD。
因此，对初诊时有高危因素的溃疡性结肠炎患者进行治疗更加利于提升治疗效果[6]。
二、RUC的治疗（一）药物治疗1抗生素抗生素联合治疗（ACT）突出抗生素在难治性溃疡性结肠炎治疗中的发挥重要作用。
Uehara等对抗生素的研究做出如下深入分析，其对25例活动性UC患者（含17名RUC病例）进行临床治疗分析，在对患者进行传统治疗基础上使用以下抗生素使用两周:a阿莫西林；b四环素；c甲硝唑，观察期为联合治疗后的第 3 个月份和第12个月份，对患者的内镜评分和临床活动评分发现分数显著降低，其中激素依赖患者临床有效率分别为60.00%和73.30%，而激素抵抗患者在第 12 个月份的临床有效率分为50%，（12/17）的难治性溃疡性结肠炎患者在第12 个月份可停止激素治疗。
Uehara 和Kato等学者也对难治性溃疡性结肠炎患者进行长期随访后研究发现，用同样的抗生素也证实抗生素联合治疗的有效性和安全性良好[7]。
2免疫抑制剂硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤（AZA/6-MP）借助其代谢产物6-巯基鸟嘌呤加速T 淋巴细胞的凋亡，进而发挥出免疫作用，是激素治疗失败后常用药类。
Thia 等对64 例亚洲激素依赖患者进行治疗，按照缓解率分析免疫抑制剂的作用，发现患者使用 AZA半年后的完全缓解率达到48.4%，部分缓解率达到45.1%；2年的缓解率为87%；3年缓解率为76%；5年缓解率为61%，通过上述分析可以证实AZA在亚洲CS依赖患者治疗中不论是短期还是长期都具有优越性[8]。
对于AZA/6-MP 治疗无效的患者需要该用甲氨蝶呤（MTX）这种免疫抑制剂，Wahed 等通过研究证实了效果，AZA/6-MP在治疗失败的难治性溃疡性结肠炎患者使用MTX免疫制剂半年后的有效率达到68.8%。
他克莫司（FK506）和环孢菌素A（CsA）可阻断T淋巴细胞内的神经钙蛋白通路，进而发挥出强大的免疫抑制作用，经过多项临床研究证实，其在治疗难治性溃疡性结肠炎上效果显著。
Naganuma[9]等通过研究证实了效果，通过对11项使用CsA治疗的临床研究分析，有570例患者参与研究，统计出有效率在64%-100%，平均有效率81.4%，无结肠切除的缓解率（1年以内）在63%~64%，3年缓解率48%-53%，7年缓解率为14%~42%；通过对9项使用FK506治疗临床研究分析，有220例RUC患者参与研究，统计出有效率在53%-100%，平均有效率69.2%。
缓解率为9%~100%，平均缓解率40.9%。
副作用发生率为0%~35%，平均21.2%。
2年-3.5年的无结肠切除缓解率为55%-62%。
目前国内对CsA在难治性溃疡性结肠炎中应用的临床研究处于发展中，但是FK506在难治性溃疡性结肠炎中的应用缺乏相关报道[10]。
张颖[11]等报道6例难治性溃疡性结肠炎患者，初始治疗为口服 CsA 5mg/（kg·d）-6mg/（kg·d），维持血药浓度150ng/ml-250ng/ml，其中5例患者在治疗 4天-14天后发现大便次数逐渐减少；10天-30天后大便次数为1-3次/天，并且血便消失，患者腹痛明显减少。
在60-90天后复查肠镜发现肠壁黏已基本修复；另有1例 RUC 患者在使用 CsA 30天后因症状没有改善而采用手术治疗[12]。
3生物制剂随着生物学技术的发展，在难治性溃疡性结肠炎临床治疗中开始更多的利用生物制剂。
结直肠的炎症是黏膜免疫系统对抗侵袭性肠内抗原的反应，而多种炎症因子在相互交错中构成的复杂调控通路，生物制剂可以通过特异性作用其中的关键炎症因子，进而发挥出阻断炎症过程的作用[13]。
在难治性溃疡性结肠炎中，TNF-α 的单克隆抗体 - 英夫利昔单抗（IFX）是应用最早的生物制剂，始于2005年的美国，随后国内外进行大量的临床研究，并且证实IFX 在 RUC 中的治疗效果显著。
目前临床应用的 IFX 是75% 人源和25% 鼠源的嵌合体，鼠源成分让IFX 应用容易出现抗IFX 抗体（ATI），而IFX 和血清中高浓度的 ATI结合使IFX 的血清浓度降低，进而产生耐药性。