内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室
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肝衰竭发病机制研究进展
———肠道微生态在肝衰竭 发生发展中的作用
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微生态是人体的有机组成部分
➢ 人体正常菌群种类500余种 ➢ 数量100万亿个（人体体细
胞仅10万亿个） ➢ 平均重约1.5kg，相当于肝
代谢组学：分析肠道菌群多样 性与人体代谢的相关性
类杆菌
双歧杆菌
M D2 D2’ A2 A2’ B2 B2’ C2 C2’ E2 E2’ G2 G2’ F2 F2’
Real Time PCR
PCR －DGGE
Yu y, Sheng GP,et al J Proteom Res, 2007;6:2413-19
慢重肝
肝硬化
肝移植
大鼠肝缺血再灌注
大鼠肝移植
采 样 ： 血、粪便、肝组织、肠道组织、肠系膜淋巴结等 检测内容： 生化、内毒素、细胞因子、细菌培养、分子生态、组织病理及代谢组学
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➢研究发现慢性肝衰竭患者肠道菌群严重失衡
双歧杆菌↓ ↓ 类杆菌↓ ↓ 肠杆菌科细菌↑↑ 肠球菌↑↑ 酵母菌↑↑
中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组. 肝功能衰竭诊疗指南. 中华传染病杂志.2006，24：422
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肝衰竭的病因
常见 肝炎病毒
- 甲, 乙, 丙, 丁, 戊 非肝炎病毒
- CMV, EB, 肠道病毒 药物及毒物
- 异烟肼, 利福平, 醋氨酚等 - 酒精, 四氯化碳, 毒蕈等 细菌及寄生虫 - 严重细菌感染, 血吸虫等
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感染微生态与肝病相关系列研究
➢ 临床研究
慢性肝炎（30例） 慢性重型肝炎患者（31例） 肝硬化患者（51例） 肝移植患者（113例）
➢ 动物模型研究（大鼠）
急性肝衰竭模型（30只） 肝脏缺血再灌注模型（36只） 肝移植模型（80只）
32 3.63
脏的重量 ➢ 99.9%是以双歧杆菌和类杆
菌为主的专性厌氧菌 ➢ 0.1%是以肠杆菌科细菌为
主的兼性厌氧菌
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1g 10g
20g 20g
1000g (80%)
200 20gg
99
微生态失衡严重危害人体健康
宏观生态破坏
森林砍伐等→ 宏观 生态破坏→ 洪水、 沙漠化、沙尘暴等
肝功能衰竭诊疗指南. 中华传染病杂志.2006，24：422
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肝衰竭的分类
急性肝衰竭 急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现 亚急性肝衰竭 起病较急，15日～24周出现肝衰竭的临床表现 慢加急性肝衰竭 在慢性肝病基础上出现急性、亚急性肝衰竭临床表现 慢性肝衰竭 在慢性肝病基础上,出现肝功能进行性减退或失代偿
阻断恶性循环的治 疗措施有待改善
病毒或毒物 免疫紊乱
发病机制、关键物质未明
肝细胞大量坏死
恶
性
肝功能衰竭
循
环
代谢紊乱＋毒物积聚
脑水肿 肾功能不全 血流动力学紊乱 凝血系统障碍等
影响肝细胞再生
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肝衰竭发病机制
目前认为肝损伤导致肝衰竭发生的原因大致可以分为化学 性损伤和免疫损伤两大类
➢ 化学性损伤与在肝脏解毒的物质有毒性代谢产物相关，通过影响 细胞膜、线粒体、胞内离子的稳定和各种降解酶类起作用。
➢ 免疫性损伤和宿主自身免疫状态及其易感性、细胞毒性T细胞反应、 巨噬细胞的激活、细胞因子、一氧化氮、补体等相关。
近年在应用代谢组学方法研究肝衰竭发病过程中未知关键物质及 以内毒素为轴线的肠道微生态失衡和肝衰竭相关性等方面取得了诸多进展
政府已高度重视
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国际学界对肠道微生态的再认识
Paul Eckburg, Stanford University Steven Gill, Karen Nelson, TIGR/VI
肠道微生物是人体提供 营养，调控上皮发育和 指导先天性免疫的不可 缺少的“器官”
Science, June 2005, 308: 1635-1638
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微生态学研究技术平台的发展
细胞水平：建立并优化肠道厌氧 菌培养与菌种保存体系
分子水平：应用PCR－DGGE， Real-Time PCR 技术研究肠道 微生态细菌个体及群体的变化
少见或罕见 代谢异常
- 肝豆状核变性, 糖代谢缺陷 缺血, 缺氧
- 休克, 充血性心衰 自身免疫性肝损害 肝移植, 部分肝切除, 肝脏肿瘤 先天性胆道闭锁 其他 创伤, 热射病, 妊娠急性脂肪肝
中国 病毒性肝炎为主
欧美 药物 、酒精性为主
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肝衰竭的病理生理
微观生态破坏
抗生素 免疫抑制剂 肝病等疾病
微生态失衡 难治性感染 肝衰竭等多器
细菌耐药 官功能不全
破坏微生态就是损 害人类健康
Gordon, Washington University
Steven R. Gill et al. Science, 2006 312
21世纪全球面临的新问题
亟需新理论、新方法
肝衰竭机制和治疗研究进展
➢ 肝衰竭患者病情危重
极度乏力，消化道症状，腹胀或腹水； 黄疸进行性加深（TB＞171umol/L或每 天上升17umol/L）； 明显出血倾向，PTa＜40%； 肝性脑病和/或肝脏进行性缩小。 肝细胞大片坏死
➢各种类型肝衰竭
发病机制、关键物质尚未明确 内科综合治疗：病死率达80％
如何提高疗效是国际性难题
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肝衰竭的定义
我国肝衰竭诊疗指南已颁布 ➢ 肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解
毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能 障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征
中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组.