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药物性肝损伤ppt课件

药物性肝损伤 (DILI)
佛山市
特点
• 发生在个体的一小部分 • 很难预测 • 主要临床问题;经常危及生命 • 急性肝衰竭的主要原因 • 药品退市或被限制广泛使用的原因
药物性肝损伤
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药品撤市的例子
• 异烟酰异丙肼 • 异丁芬酸 (in Europe only) • 替尼酸 • 苯恶洛芬 • 哌克昔林 (in France) • 地来洛尔 (in Portugal,Ireland) • 溴芬酸 • 曲格列酮 • 奈法唑酮
药物性肝损伤
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2相药物代谢酶遗传多态性
• 4)跨膜转运蛋白
药物及其代谢产物
通过转运蛋白
肝细胞
• 转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病,而且可诱导特异性的药物介导 的转运损伤。
• ------Padda Ms,Sanchez M,Akhtar AJ,et al.Drug-induced cholestasis
• 3)谷胱甘肽S转移酶(GST) • 在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤,同
时参与肝毒性的“下游”机制,GSTT1与GSTM1空白 基因与GST变异患者,DILI的概率增加。
药物性肝损伤
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2相药物代谢酶遗传多态性
• 3)线粒体酶:
• 线粒体超氧化歧化酶(SOD2):清除线粒体超氧化 物。
• 三个主要连续的步骤:
• 1)药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激(内源 性途径);
• 2)触发免疫反应(外源性途径) • 3)直接损伤线粒体功能,同时“初始打击”也可能直接
导致线粒体通透性转变,触发细胞凋亡或坏死。
•发病机制:“上、下游”事件+三个连续步骤
药物性肝损伤
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DILI的临床表型
(一)临床生化指标的阈值 符合以下任何一条,可达到药物性肝损伤生化 学诊断标准: 1、ALT水平≥5ULN; 2、ALP水平≥2ULN,特别是伴5’-核苷酸酶或 γ-GT升高,但没有骨病者; 3、ALT水平≥3ULN,同时总胆红素≥2ULN。
药物性肝损伤
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药物代谢异常机制
• 1相反应

解毒
• 肝药酶: 细胞色素P450酶系(CYP) 增强毒性
• 当解毒酶被抑制 • 增强毒性的酶被诱导
肝损伤
药物性肝损伤
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药物代谢异常机制
• 2相反应

药 物
乙酰化 甲基化
还原型谷胱甘肽 结合 葡萄糖醛酸 谷氨酰胺
降低脂溶性, 促进在肾脏排泄
• 当还原型谷胱甘肽、葡药物性肝损伤
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新DILI概念
• 1)“上游”事件(初始的肝细胞损伤)
• 环境因素:免疫致敏、炎症、GSH耗竭。 • 基因因素:HLA、药物代谢酶、转运蛋白。 • 两者协同作用
• 2)“下游”事件:泛指发生在线粒体中的细胞损 伤途径和细胞保护途径的平衡。
药物性肝损伤
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由新概念定义的DILI发病机制
Hepatology,2011,53:1377-1387药.物性肝损伤
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2相药物代谢酶遗传多态性
• 5)人类白细胞抗原(HLA)
• 免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关。 • 特异性HLA基因型(HLA-DTB1*1501-DRB5)与阿莫
西林-克拉维酸盐所致的肝损害有关。 • HLA-DTB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。
• 1)药物+特异性蛋白 抗原 • 2)激发Th2 诱导 B细胞 嗜酸性粒细胞 汇管区 • 3)激活NK细胞和NKT细胞 ADCC 直接杀伤 • 4)药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤
药物性肝损伤
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免疫特异质DILI
• 通常由药物中间代谢产物通过抗原提呈细胞起作 用。

物 树突状细胞


间 代
MHCⅠ
药物性肝损伤
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代谢特异质DILI:与CYP系统相关
• 2相药物代谢酶遗传多态性
• 1)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTS)
苯巴比妥
作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物
NAPQI生成 肝
苯妥英钠


抗惊厥药
抑制UGTS活性
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2相药物代谢酶遗传多态性
• 2)N-乙酰转移酶2(NAT2) • 其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。
• ------Tujios S Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2011,8:202-211.
药物性肝损伤
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药物介导的免疫损伤机制
• 谷胱甘肽过氧化物酶(GPX1):抑制线粒体氧应激 的产生。
• 其基因多态性造成抑制作用大大降低,氧应激能力 严重下降导致DILI易感。
• ------Lucena MI,Garcia-Martin E,Andrade RJ,et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic druginduced liver injury.Hepatology,2010,52:303-312.



MHCⅡ
特异性 细胞的 T细胞
介导
B细胞 抗加合抗体
肝损伤
介 导 抗体/补体 依赖性细胞毒
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免疫介导的肝损伤特点
• 1)不可预测性; • 2)仅发生在某些人或人群(特异体质)或家族集
聚现象; • 3)与用药剂量和疗程无关; • 4)在实验动物模型上常无法复制; • 5)具有免疫异常的特征; • 6)可有肝外组织器官损害的表现。
1956 1975 1979 1982 1985 1990 1998 2000 2004
药物性肝损伤
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假设的机制
• 机制通常涉及代谢产物 • --影响关键生化功能 • --特异性免疫反应 • 只有少数药物实验证据证明这些假设 • 机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性和保护
机制的失衡 • --环境因子 • --遗传多态性
药物性肝损伤
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代谢特异质DILI:与CYP系统相关
• 1相药物代谢酶CYP的遗传多态性
• 与DILI相关的CYP主要有CYP1A2,CYP2A6,CYP2D6,CYP2E1, CYP3A4,如果这些酶类基因出现遗传多态性,则原药或中间产物 积累,导致DILI发生。
• 例:曲格列酮导致的DILI中,CYP2C19*2等位基因变异占46%,以 后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存在遗传多态性, GSTT1和GSTM1两基因缺陷,与ALT和AST升高密切相关。
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