1013
1015
主 要 内 容
* 免疫应答的特异性
* 免疫应答的记忆性
* 免疫耐受性
免疫应答的记忆性
• 概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活
化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再 次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生 应答。
•免疫记忆的物质基础：记忆T/B细胞，亲和力增强
的特异性TCR与BCR，增强的抗原提呈能力等。再 次免疫应答仅由记忆淋巴பைடு நூலகம்胞介导。
（一） BCR多样性产生的机制：
1. 组合多样性：V/D/J/ 的组合及轻重链的组合 肽链 组合多样性 连接多样性 VH VH65 x DH30 x JH6=11700 Vk Vk50 x Jk5 =250 Vl Vl30 x Jl4 = 120 L 250+120 = 370 H+L 2.5 x 108 3 x 107 总计 1014
* 封闭TCR和BCR独特型决定簇；
* 激活Ts细胞，抑制体液免疫应答。
免疫耐受的生物学意义
免疫耐受是机体免疫系统识别自己与 非己的基础，即免疫系统在建立对自身抗 原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗 原，从而维持自身环境的稳定。
免疫耐受的临床意义
超敏反应 自身免疫病
肿 瘤
+
移植排斥 反应
免疫耐受
免疫应答的特异性
* BCR、TCR 基因结构 * BCR、TCR基因重排 * BCR、TCR多样性的机制
免疫应答的特异性
* BCR、TCR 基因结构 * BCR、TCR基因重排 * BCR、TCR多样性的机制
三、BCR、TCR 多样性的机制
* 组合多样性
* 连接多样性
* 体细胞高频突变（B细胞）
某些感染
免疫应答的耐受性
* 免疫耐受的概念及特性
* 免疫耐受的诱导条件和形成机制
* 免疫耐受的建立、维持和终止 * 研究免疫耐受的意义
2. 连接多样性：发生于胚系基因 CDR3区位于V/J或V/D/J片段连接处，两 个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个 核苷酸及倒转。
3. 体细胞高突变造成的多样性：
成熟B细胞在受到抗原刺激后，在生发中 心发生体细胞高突变，多发生在Ig的CDR区 ，若干核苷酸替换突变，利于提高抗体与抗 原的亲和力。
主要内容
* 免疫应答的特异性 * 免疫应答的记忆性 * 免疫耐受性
免疫应答的耐受性
* 免疫耐受的概念及特性 * 免疫耐受的诱导条件 * 免疫耐受形成机制
* 研究免疫耐受的意义
Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)
免 疫 耐 受
(Immune tolerance)
指在一定条件下，机体免疫系统 接触某种抗原后所产生的对该抗原的 特异性弱应答或无应答状态。

B记忆细胞特征

Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的 10100倍； 产生抗体的量及其亲和力增高； 抗体类型转换，Bm表达膜IgG、IgA、IgE; 抗原递呈能力增强： Bm表达MHCII类分子较Bn 高，BCR亲和力； FDC表面捕获的IC是维持B细胞记忆的重要分子 基础。


特异性免疫应答的特点及其机制
主 要 内 容
* 免疫应答的特异性
* 免疫应答的记忆性
* 免疫耐受性
免疫应答的特异性
* BCR、TCR 基因结构 * BCR、TCR基因重排 * BCR、TCR多样性的机制
BCR、TCR 基因结构
组成TCR和BCR的每条肽链均由可变 区（V区）和恒定区（C区）组成，分别由 分布于不同染色体的多个不连续基因片段 所编码。
动 画 演 示 T 细胞的选择过程

胸腺微环境
阳性选择
阴性选择
Central B cell tolerance in a transgenic mouse model
外周免疫耐受
自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因

胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器 官的组织特异性抗原或机体成熟后表达 的抗原；
* 研究免疫耐受的意义
自身免疫耐受的机制
* 中枢性免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的T、B 细胞在中枢性免疫器官接触抗原所 形成的免疫耐受。
* 外周性免疫耐受
成熟的T、B细胞在外周淋巴器 官接触抗原所形成的免疫耐受。
Central and peripheral tolerance
中枢免疫耐受：克隆清除学说 （clonal deletion theory）


TCR多样性产生机制
多样性机制 V D a 70 0 b 52 2 g 10 0 d 7 2
J
组合多样性
61
13
2
20
2
28
4.3x103 1.4x103
N序列插入
V区基因数
5.5x103 3.0x107 5.5x103 1.6x1011
5.8x106 6x102
连接多样性
总 计
2x1011
1018

自身抗原表达水平太低或与TCR/BCR的 亲和力低。
外周免疫耐受机制
*自身反应性淋巴细胞克隆清除
*自身反应性淋巴细胞克隆失能
*自身反应性淋巴细胞克隆忽视 *自身反应性淋巴细胞克隆抑制
Clonal deletion: Activation-induced cell death
T cell anergy
* 免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗 原均呈无应答或低应答。
免疫反应
免 疫 正 应 答 免 疫 负 应 答
免疫原 免疫原
4-6周
7-14天
+++
耐受原
免疫原
4-6周
7-14天

免疫正应答和免疫耐受的异同
免疫正应答 抗原刺激 需要 潜伏期 有 抗原特异性 + 免疫记忆 + 免疫反应 强 效 应 排斥异己 免疫耐受 需要 有 + + 无或弱 保护自身
上述基因的随机排列组合，使Ig的数目达1011以上。
100
100
2
2
TCR基因结构及其多样性
肽链 a b g
d
染色体定位 14号长臂 7号长臂 7号短臂
14号长臂
基因片段及排列 V100-J100-C V57-(D-J7-C)2 V3-(V-J-C)3-(CJ-V)2 V5-D2-J6-C
上述基因的随机排列组合，使TCR的数目达1015 1018
胚胎期免疫系统接触特定抗原后 ，针对该抗原的特异性细胞克隆 即被清除或被“禁闭”，机体将 该抗原视为自身成份，出生后将 不对此抗原产生应答。
中枢免疫耐受
克隆清除机制（阴性选择）
自身反应性 T、 B细胞在胸腺与骨髓发育过 程中，其 TCR 及 BCR 分别与微环境基质细胞 表面表达的自身抗原肽 -MHC 分子 / 自身抗原 肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死 亡，致克隆清除。
T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别
T细胞耐受
耐受原 抗原剂量 诱导时间 持续时间 耐受的形成 耐受的完全性 TD抗原 高或低 较短(24h) 较长(数月) 较易 多为完全耐受
B细胞耐受
TD、TI抗原 高 较长(1-2周) 较短(数周) 较难 多为部分耐受
（一）抗原方面
3. 抗原免疫途径 静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射 4. 其他因素 是否用佐剂等
免疫应答的耐受性
* 免疫耐受的概念及特性 * 免疫耐受的诱导条件 * 免疫耐受形成机制
* 研究免疫耐受的意义
（一）抗原方面
1. 抗原的性质
耐受原：小分子、可溶性、单体、 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体
2. 抗原剂量
T I 抗原：高剂量 B细胞耐受 TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受） 低剂量 T细胞耐受（低带耐受）
（二）机体方面
* 免疫系统的成熟程度（年龄）
胚胎期＞ 新生期＞ 成年期
* 动物的种属和品系（遗传）
大鼠、小鼠 ＞ 兔、有蹄类、灵长类
* 机体生理状态
用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期
免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。
免疫应答的耐受性
* 免疫耐受的概念及特性 * 免疫耐受的诱导条件 * 免疫耐受形成机制
缺 乏 Th 细 胞 的 辅 助
独特型和抗独特型网络
1.特异性抗体（或TCR、BCR）可变区具有不 同于其他抗体（或TCR、BCR）的独特型表 位，可刺激机体产生抗独特型抗体。 2.独特型及抗独特型抗体在体内形成复杂的 网络系统，其在免疫调节中发挥重要作用。
3.独特型/抗独特型网络启动耐受的机制：
* BCR胚系基因结构及其多样性
* TCR基因结构及其多样性
（30）
（50）
BCR基因结构及其多样性
肽链 l 染色体定位 22号长臂 基因片段及排列 V30-(J-C)7
k
H
2号短臂
14号长臂
V50-J5-C
V65-D30-J6-C9
(5’-m、d、g3、g1、a1、g2、g4、e、a2-3)
•生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要
意义，是预防接种的免疫学基础。
T记忆细胞特征

Tm比Tn更易激活，所需抗原浓度较低； Tm对协同刺激信号的依赖性较Tn低；


Tm分泌的CK更多，且对CK更敏感；
Tn寿命短，Tm寿命长,表达更多的bcl-2， CK(IL-15)维持其生存； 记忆CD8+T细胞的维持无需CD4+T细胞辅助。
（二）TCR多样性产生的机制

组合造成的多样性：TCR V与J基因片段多于 BCR，如发生V/D/J无效重排后，还可再行重排， 从而增加了有效重排的机会； 连接造成的多样性：N区插入多于BCR，a链V-J 片段、b链V-D、D-J之间都有N插入;而BCR则只 有重链才有N插入； 没有体细胞高频突变。