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四、研究免疫耐受的意义
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四、研究免疫耐受的意义
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四、研究免疫耐受的意义
操纵生殖过程 胎儿对母体来讲是一种特殊的“异体移植物”， 但却不会被母体排斥，原因是天然的“母-胎耐 受”。研究清楚母-胎耐受的机理，并能操纵这 一过程，就可以防止由于这种耐受破坏而导致 的流产（重建母-胎耐受），以及用免疫干预的 手段让母亲免疫系统“自然”地排除胎儿，进行 早期人工流产（打被母-胎耐受）。
免疫应答的特异性
（一）BCR 、TCR多样性及分子基础 BCR胚系基因结构
Ig的基因定位
编码的肽链 基因符号 基因定位（染色体编号） 人 小鼠
H链 链 链
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IgH Ig Ig
14号 2号 22号
12号 6号 16号
免疫应答的特异性
（一）BCR 、TCR多样性及分子基础 BCR胚系基因结构
1）抗原因素 2）机体因素
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1）抗原因素
抗原性质：与机体遗传背景相似、分子量小而结构 简单的抗原、可溶性小分子抗原易成为耐受原。 抗原剂量：高剂量和低剂量抗原易诱导产生耐受。 如低剂量可诱导T细胞低带耐受；高剂量可诱导 T、B 细胞高带耐受。 TI抗原可诱导 B细胞高带耐受；高、 低剂量TD抗原均易诱导耐受。 抗原的免疫途径：口服、静脉注射易诱导免疫耐受。 与抗原相关的其他因素：免疫佐剂使用等。
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2）机体因素
机体的免疫功能状态：免疫抑制状态利于诱导耐受。 杀伤成熟淋巴细胞或抑制其功能，而使幼稚淋巴细 胞接触抗原形成耐受。 机体免疫系统的成熟度（年龄）
胚胎期＞新生期＞成年期 遗传背景
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2.免疫耐受的机制
中枢耐受：在胚胎期及T、B细胞的发育过程中，遇 自身抗原通过克隆清除或克隆流产，外周淋巴器官 无识别自身成分的成熟细胞，形成对自身成分耐受。 外周耐受：成熟的自身反应性T、B细胞在外周遇内 源性或外源性抗原，通过克隆清除、克隆忽视或克 隆失能而形成自身耐受。
V4 V5
V6 Vn V J2
V
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TCR多样性产生的机制
αβTCR α β γ γδTCR δ
胚系基因片段组合
V D J 组合多样性 不准确连接 核苷酸插入 两条链的组合多样性 61 70×61 70 52 2 13 52 ×2 ×13 2 8 ×2 8 6 3 3 6 ×3 ×3
增加多样性约1011 V-J + V-D，D-J
诱生机制
特异性
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天然免疫耐受现象的发现
Owen于1945年发现 异卵双生小牛胎盘血 管互相融合，出生后 体内均存在两种不同 血型的红细胞，即形 成红细胞嵌合体, 并 互不排斥。
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胚胎期人工诱导耐受 同种移植耐受试验
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二、免疫耐受的诱导条件和形成机制
1.免疫耐受的诱导条件
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免疫应答的特异性
（一）BCR 、TCR多样性及分子基础 TCR胚系基因结构
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图中括号内数字为基因片段数
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免疫应答的特异性
（一）BCR 、TCR多样性及分子基础 TCR胚系基因结构
V 片段数 D片段数 J片段数 C片段数 基因组定位
TCR α
增加多样性约1012 V-J V-D，D-D，D-J +
多样性预期（T细胞受体库）
4.9×1017
9× 1014
TCR基因不发生体细胞超突变，也没有类别转换和亲和力成熟。
免疫应答的记忆性
概念：指机体对特异性抗原初次应答后，所接受的活 化信息和产生的效应信息可存留于机体免疫系统；若 该抗原第二次进人机体，则存留的活化和效应信息被 迅速调动，触发比初次应答更为迅速、强烈、持久的 特异性免疫应答。
TCR β TCR TCR
42
64 8 6
0
2 0 3
50~70
13 2 3
1
2 2 1
14
7 7 14
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免疫应答的特异性
（一）BCR 、TCR基因重排 BCR基因重排 IgH 重排：首先D、J重排，然后 Igκ 重排：首先V、J 重排，然后VJ 和C 重排。
Igλ 重排：首先V、J 重排，然后VJ 和C 重排。
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免疫应答的特异性
（一）BCR 、TCR基因重排 TCR基因重排 TCR β基因重排：首先DJ 连接再与V 连接成为 VDJ 外显子。 TCRα基因重排：VJ 连接成为VJ外显子。 VDJ 和VJ 外显子分别与Cβ和Cα 基因连接，编码 αβTCR。 TCR δ 和TCR ɣ基因重排与此类似。
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免疫应答和免疫耐受的异同
免疫应答 抗原刺激 潜伏期 抗原特异性 免疫记忆 免疫反应 效 应 需要 有 + + 强 排斥异己 免疫耐受 需要 有 + + 无或弱 保护自身
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免疫耐受与免疫抑制的区别
免疫耐受 直接原因 免疫抑制
特异性免疫细胞被排除 免疫细胞发育缺损或增 或不能被活化 殖分化障碍 免疫系统未成熟、免疫 先天免疫缺损，应，用 力减弱抗原性状改变 X射线、免疫抑制剂， 抗淋巴细胞抗体等 针对特异性抗原 无
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免疫应答的特异性
（一）BCR 、TCR多样性的产生机制 BCR多样性的产生机制
1.多基因片段 组合多样性
V1 V2 V3
2.连接多样性：核苷酸缺失、 3.体细胞高频突变 插入和倒转
V J1 J2 Jn V J1 J2 Jn nucleotides V J2 V mutation
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抗原剂量对抗体产生的影响
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抗原性质对抗体产生的影响
单体蛋白易诱导耐受
天然BSA 离 心 单体
Ab
Ab
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抗原免疫途径
口服/静脉注射>腹腔注 射>皮下/肌肉注射。 口服抗原易致局部黏膜 免疫，但导致全身耐受。 口服抗原易耐受的原因 是胃肠道的消化作用可 降解大分子分子而减弱 其免疫原性。
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中枢耐受的意义
T、B细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对自身 抗原的中枢免疫耐受。 若阴性选择发生障碍，可致自身免疫病。
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2）外周耐受的机制
克隆失能及免疫忽视
第一信号缺乏：组织特异自身抗原浓度太低 →不足以
活化相应的T/B细胞。
第二信号缺乏：组织细胞不表达协同刺激分子→克隆
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免疫应答的记忆性
物质基础：记忆T/B细胞。Bm增强的抗原提呈能力， 亲和力增强的特异性TCR与BCR等，少量细胞经抗 原活化后即发挥效应。 生物学意义：对机体抵抗抗原多次入侵有重要意义， 是预防接种的免疫学基础。
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免疫应答的记忆性
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免疫应答的耐受性
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1）中枢耐受
胚胎期和新生期淋巴细胞处于未成熟状态，接受抗 原刺激后不扩增，形成禁忌细胞或被阴性选择掉。 早期的未成熟B细胞接触抗原，B细胞发育终止而形 成B细胞的中枢耐受。
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克隆清除学说解释免疫耐受
胚胎期免疫系统接触特 定抗原后，针对该抗原 的特异性细胞克隆即被 清除或被“禁闭”，机 体将该抗原视为自身成 份，出生后将不对此抗 原产生应答。
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免疫应答的特异性
免疫应答的特异性的含义
由特异性抗原的刺激而启动。 应答的产物只能识别结合该特异性抗原 。
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免疫应答的特异性
免疫应答特异性的表现
T、B细胞只能识别特异性的抗原表位而活化。 活化的T、B细胞分化形成特异性抗体和（或）致 敏淋巴细胞。 特异性抗体仅与特异性抗原结合，特异性效应 CTL仅杀伤表达特异性抗原的靶细胞。
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MBP 小鼠髓磷脂碱性蛋白
四、研究免疫耐受的意义
建立免疫耐受：防治器官移植排斥和自身免疫病。 移植同种异型骨髓和胚胎胸腺，建立或恢复免疫耐 受。 口服免疫原 → 建立全身免疫耐受 静脉注射抗原→建立全身免疫耐受 器官移植前注射供体血细胞能建立特异性免疫耐 受，延长移植物的存活。
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思考题
名词解释: 免疫耐受 免疫耐受的诱导条件有哪些？ 简述特异性免疫应答的主要特点。
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一、免疫耐受的概念及特性
***免疫耐受(immunological tolerance) 机体对抗原刺 激表现为特异性免疫无应答或低应答现象。 **免疫耐受是特殊的免疫应答形式。 分为T细胞耐受和B细胞耐受。两种耐受均存在为完 全耐受，只有一种为不完全耐受或耐受分离。 **对自身成分耐受的建立，T细胞耐受更容易。
特异性免疫应答的特点及其机制
病原生物学与免疫学教研室
知识点要求
掌握特异性免疫应答的主要特点。 掌握免疫耐受的概念。 熟悉免疫耐受形成的影响因素。
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适应性免疫应答的特点
***特异性( specificity） ***记忆性( memory） ***耐受性( tolerance） 获得性（adaptiveness） 排他性（discrimination) 多样性（divercity） 转移性（transferability）
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四、研究免疫耐受的意义
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四、研究免疫耐受的意义
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