(二) 国内外原料药的注册管理方式
中国---实行批文号管理。药品生产企业, 独立注册申 报, 获得产品批准文号。 需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药 除外）。
《药品注册管理办法》第二十五条：单独申 请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药 品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药 产品注册证》，且必须通过合法的途径获得。 研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药 品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须 经国家食品药品监督管理局批准。
国外(欧美、加拿大等)--·一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --―欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药物原料药制备工艺 申报资料的技术要求及案例分析
李 眉 中国医学科学院 医药生物技术研究所
一. 概 述
(一)原料药的概念
指通过化学合成、半合成以及微生 物发酵或天然产物分离获得的，经过 一个或多个化学单元反应及其操作制 成的, 用于制造药物制剂的活性成分， 简称API（active pharmaceutical ingredient）。
修订当前的指导原则和管理程序
加拿大卫生部DMF系统优势
为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具; 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考; 资料仅评审一次，评审程序更加高效; 与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致;

药品乏起始原材料信息

欧洲CEP证书申请：
（1）申请表 （2）letter of Authorisation （授权信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability （证书持有人与生产商不同的声明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受检查的声明） （5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE风险的声明） （6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供样品的声明）
DMF资料的要求
药品主卷（DMF，Drug Master File )是 指向药品管理部门提供的在药品生产、包装 及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或 物品的有关保密资料。 共分四类---I类：原料药 / 药物活性成分
还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体
II类：包装材料 III类：着色剂、调味剂和其它添加剂 IV类：药品
COS/CEP的资料要求
·概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历 史（上市国及产品）、GMP状态及同意进行现场 核查的声明、质量标准
· － － －
化学及药学资料： 详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析方法的验证
－ 杂质 － 溶剂 － 两批产品的质检报告 － 其他技术要求（粒度、晶型等） － 无菌、细菌内毒素（热原） － 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件） · COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与 工艺相关）的限度
COS/CEP资料的特点
1. CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药 2. 独立申请, 集中评估 3. 申请人可以是生产商,贸易商或代理商 4. 需符合原料药 GMP ICH Q7 5. 执行现场检查
DMF及
COS/CEP文件的编写要求 --- CTD格式
CTD的背景介绍
•
•
什么是CTD? Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用药品注册通用技术文件；
c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，
原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种 原因不予不批准或予以退审的； d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全 性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化 学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研 究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和 辅料的质量达不到注射用要求的。
杂质研究



药典标准 有关物质 内控杂质 未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过 0.1%） 残留溶剂 催化剂
原料药质量控制

质量标准
性状 鉴别
含量测定
杂质 其它特殊检验项目

分析方法及验证 应稳定以支持稳定性试验


批分析
符合质量标准要求
包装
尺寸、材料性质、质量标准
API（Activity
Pharmaceutical Ingredient）： 用于药品生产的一种物质或混合物。当 它被用于药品生产时，它会成为药品中的 一种活性成分。这种物质用来促进药理学 活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗 或疾病的预防方面有直接的作用，或影响 人体的功能结构的一种物质。
2.7 临床研究总结
质量研究
申请文件的构成
模块1：行政信息和法规信息
对于美国DMF文件，模块1的要求应包括--（1）COVER LETTER （首页） （2）STATEMENT OF COMMITMENT (声明信） （3）Administrative Page（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美国代理人的指 定） （5） Letter of Authorization（授权信） （6）Holder Name Transfer Letter （证书持有人转移） （7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受 函） （8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消与关闭） （9） Patent statement （专利声明）


对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论
清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比 标准品的UV和IR光谱图。
理化性质

粒度分布 对于水溶性差的药物
粒度分布结果 使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查

多晶型
应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中） 质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查
还包括药品中间体
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
题目 原料药 申办者的（“公开”） “保密”部 部分 分 + +
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性 质）
3.2.S.2生产
+
+ +
3.2.S.2.1生产商
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 3.2.S.2.3原材料质量控制 3.2.S.2.4 关键步骤控制 3.2.S.2.5 生产工艺验证 3.2.S.2.6 生产工艺研究
Module 4
4.1 M4目录
编号系统
1.0 区域管理信息 1.1 M1目录或总目录
Module 1 1.0 2.1 Module 2 2.2 2.4 2.3 2.6 Module 3 Module 4 非临床研究 报告 2.7 Module 5 临床研究 报告 2.5
2.1 CTD目录 (Mod 2,3,4,5) 2.2 引言 2.3 质量概述 2.4 非临床研究回顾 2.5 临床研究回顾 2.6 非临床研究的文字及表格总结
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，„„ 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件
---药品质量标准
---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
《化学药品技术标准》规定
---
基于该规定，对存在以下情况的注册申请 将不予批准：
a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假 证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送 途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货 协议的； b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程 中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药 生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；
范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用 药也接受这个格式；
•
总目录
2.1 CTD总目录 (Mod 2,3,4,5) Module 1 2.1 1.1 M1目录 或 总目录, 包括 M1
2.2
2.4 2.5 2.7 Module 5
5.1 M5目录
Module 2
2.3
2.6 Module 3
3.1 M3目录
起始原材料太复杂
缺乏合成/生产方法/纯化步骤的详细内容（如
收率、批量） 所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整 （如杂质控制不充分） 缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内 部杂质（名称和结构）的资料
缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、
毒性杂质等）的相应依据 限度无法接受（不符合ICH或药典标准） 缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构 体的质量控制 无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控 制） 缺乏对参照标准特性的描述