衰老理论和原因（三）自由基学说（国际学术界公认）衰老的自由基学说是Denham Harman在1956年提出的，认为衰老过程中的退行性变化是由于细胞正常代谢过程中产生的自由基的有害作用造成的。

生物体的衰老过程是机体的组织细胞不断产生的自由基积累结果，自由基可以引起DNA损伤从而导致突变，诱发肿瘤形成。

自由基是正常代谢的中间产物，其反应能力很强，可使细胞中的多种物质发生氧化，损害生物膜。

还能够使蛋白质、核酸等大分子交联，影响其正常功能。

支持该学说的证据主要来自一些体内和体外实验。

包括种间比较、饮食限制、与年龄相关的氧化压力现象测定、给予动物抗氧化饮食和药物处理；体外实验主要包括对体外二倍体成纤维细胞氧压力与代谢作用的观察、氧压力与倍增能力及抗氧化剂对细胞寿命的影响等。

该学说的观点可以对一些实验现象加以解释如：自由基抑制剂及抗氧化剂可以延长细胞和动物的寿命。

体内自由基防御能力随年龄的增长而减弱。

脊椎动物寿命长的，体内的氧自由基产率低。

但是，自由基学说尚未提出自由基氧化反应及其产物是引发衰老直接原因的实验依据，也没有说明什么因子导致老年人自由基清除能力下降，为什么转化细胞可以不衰老，生殖细胞何以能世代相传维持种系存在这些问题。

而且，自由基是新陈代谢的次级产物，不大可能是衰老的原发性原因。

（四）交联学说该学说由Bjorksten于1963年提出的，后经Verzar加以发展。

其主要论点是：机体中蛋白质，核酸等大分子可以通过共价交叉结合，形成巨大分子。

这些巨大分子难以酶解，堆积在细胞内，干扰细胞的正常功能。

这种交联反应可发生于细胞核DNA上，也可以发生在细胞外的蛋白胶原纤维中。

目前有一些证据支持交联学说。

皮肤胶原的可提取性以及胶原酶对其消化作用随增龄降低，而其热稳定性和抗张强度则随年龄的增高而增强了；大鼠尾腱上的条纹数目及所具备的热收缩力随年龄的增高而增加，溶解度却随年龄增高而降低。

这些结果表明，在年老时胶原的多肽链发生了交联，并日益增多。

该学说与自由基学说有类似之处，亦不能说明衰老发生的根本机制。

（五）差误成灾学说差误成灾学说是由Orgel明确提出的，认为在DNA复制，转录和翻译中发生误差，这种误差可以不断扩大，造成细胞衰老、死亡。

如DNA转录mRNA 的过程发生微小的差异，带有该微小差异的mRNA会翻译出进一步偏离的蛋白质，该蛋白质如果属于DNA聚合酶会合成差异程度更大的DNA，这样的差错经过每一次信息传递都扩大一些，形成恶性循环，使细胞内积累许多差错分子造成灾难，细胞正常功能不能发挥，致使细胞衰老、死亡。

对于这种假说，已有大量的研究和报道，各抒己见，褒贬不一。

Lewis 和Tarrant发表了他们认为支持该学说的资料：合成生物大分子所需的酶存在年龄依赖性变化，如小鼠肝DNA多聚酶、人体成纤维细胞DNA多聚酶合成的正确性都随着年龄的增加而降低；同时DNA的修复速度也下降。

然而，与之不符的结果有在亚致死浓度的氨基酸类似物中生长的二倍体细胞寿命并不缩短。

假如衰老是因为蛋白质合成时的差错引起的，那么在上述不利的情况下，能够加快这一过程的因素将会缩短培养细胞的寿命，事实却并非如此。

Gupta发现诱变剂连续处理几个周期并不会缩短体外培养的成纤维细胞的寿命；另外，肿瘤细胞系可以无限制的传代而保存下来，似乎也与差误假说不符。

学者们包括Hayflick也对差误学说提出了疑问，John Holland和Hayflick比较了幼年和老年培养细胞中的病毒产生，在病毒致病性、病毒蛋白质组成等方面未观察到差别，病毒是利用细胞机器来合成蛋白质，这个结果就意味着老年细胞中仍然可以维持这一机器的精确性；另外也未发现老年人和动物体内蛋白质的氨基酸组成与其年轻时有明显区别。

（六）生物钟学说又称为遗传程序学说，该学说认为衰老是生命周期中已经安排好的程序，它只不过是整个生长与分化过程中的一个方面，每一物种都有一份遗传上的“时间计划”，即靠生物钟或类似的机制按照在大自然进化中生存的利害得失发生。

特定的遗传信息按时激活退变过程，退变过程逐渐展开，最终导致衰老和死亡。

一些学者认为，遗传程序导致衰老是进化的需要。

当个体生存到一定期限而又没有进化上的益处时，就会开始失去进化力的控制而走向衰老。

已有一些细胞学和分子生物学的证据，在生物寿命统计方面也得到了初步验证。

生物钟现象在生命的早期表现很明显，如尾的退化等。

在生命的早期退化掉一定的器官和细胞是形体发生的需要。

衰老不应该被看作是机体一生中的某个孤立的时期，分化、发育和衰老是同一事件的不同侧面。

如果衰老发生仅是由于失去进化力的控制，那必然要出现遗传的多形性，即不衰老的变种，事实上尚未发现有这样的变种。

可以推论的是衰老不是基因控制的主动事件，也可以说不存在程序控制的衰老基因。

另外生物钟学说在分子基础方面的解释也不够。

（七）基因调节学说（细胞分裂速度逐渐减慢最终停止说）（国际学术界公认）基因调节学说解释衰老的两个重要特征：生物体对环境的适应能力逐渐减退；寿命有种的特征。

该学说认为，衰老是由于在生物体分化生长过程中某些基因发生了有顺序的激活和阻遏：负责分化生长期的基因其产物刺激负责生殖期的基因，而生殖期的某些基因产物转而阻遏分化生长所需的某些基因。

连续生殖又可使某些因子耗尽引起某些基因关闭，最终导致功能减退；物种的发育期、生殖期及衰老期的长短取决于被顺序地激活和阻遏的若干套特殊的基因，这些时期的持续时间在一定限度内可以改变，并可受内在因素及一些外在因素如营养等影响，于是形成了同一物种不同个体间寿命不尽相同。

分化、发育及生殖、衰老原本是整个生命事件不可分割的阶段，将基因孤立划分为分化生长期和生殖期基因，未必恰当。

这些基因各自负责一定时期的功能，两者的基因产物又互相影响，并影响寿命的长短，这一点解释不了许多新生期表达的基因在老年时仍然在表达。

生殖细胞的不老性也难用该学说来解释。

（八）剩余信息学说Medvedev是该学说的主要发起人。

在发育成熟的体细胞中，DNA分子中所含遗传信息仅0.2-0.4%发挥作用，其余部分则被阻遏。

一些确定的基因、作用因子以及DNA分子上的其它区域有着选择性的重复，表现为剩余的信息。

一个基因的一个拷贝缺陷或失活，其余拷贝则被激活，直到最后一份拷贝用尽，这时由于缺失某些基因产物，细胞的正常功能就不能很好发挥，导致细胞衰老。

Medvedev认为不同物种的寿命有可能是基因顺序重复程度的函数。

长寿物种应该比短寿物种有更多的剩余信息。

对不同物种DNA以及rRNA、tRNA研究表明，哺乳动物寿命与基因的重复顺序之间并没有特定的联系。

但是，少数比较重要的只有几个拷贝数的基因，如血红蛋白基因和组蛋白基因，在寿命长短方面应可能起着决定性的作用。

为研究这种可能性，有人用DNA·RNA的相关分析率分析不同的哺乳动物的寿命和mRNA重复序列的联系，结果显示它们之间有肯定的联系，但由于在分析这组数据中用到的假设太多，结论尚无高度可信性。

如果基因的失活只发生于调节基因，而不是结构基因，应说明为何结构基因不易失活。

如发生在结构基因则细胞的同种异型标志则可能随年龄而发生转换。

但实际上同种异型标志往往持续终生。

另外染色体的多少，每个细胞的DNA含量与动物寿命无明确的关系。

如蝗虫DNA含量可达19uug/核，而人仅为7.3uug/核，然而人的寿命比蝗虫长得多。

（九）衰老的免疫学说衰老的免疫学说可以分为两种观点：第一，免疫功能的衰老是造成机体衰老的原因；第二，自身免疫学说，认为与自身抗体有关的自身免疫在导致衰老的过程中起着决定性的作用。

衰老并非是细胞死亡和脱落的被动过程，而是最为积极地自身破坏过程。

从衰老的免疫学说可以看出免疫功能的强弱似乎与个体的寿命息息相关，迄今的研究表明机体在衰老的过程中确实伴有免疫功能的重要改变：1、个体水平伴随衰老免疫功能改变的特点是对外源性抗原的免疫应答降低，而对自身抗原免疫应答增强。

据Whittingham报告，用抗原免疫后，老年人抗体效价比年轻人呈现有意义下降。

此外随衰老自身抗体的检出率升高。

细胞免疫也随增龄而降低。

2、器官、组织水平人类的胸腺出生后随着年龄的增长逐渐变大，13-14岁时达到顶峰，之后开始萎缩，功能退化，25岁以后明显缩小。

新生动物切除胸腺后即丧失免疫功能，年轻动物切除胸腺后，免疫功能逐渐衰退，抗体形成及移植物抗宿主反应下降。

3、细胞、分子水平老年动物和人的T细胞功能下降，数量也减少。

随年龄的增长，机体对有丝分裂原刀豆蛋白A（con A）、植物血凝素（PHA）及抗CD3抗体的增殖反应能力下降。

这是衰老的免疫学特征之一。

伴随老化，细胞因子的分泌有明显的改变。

在T细胞的增殖中IL-2的产生和IL-2受体的出现是很重要的，老年人IL-2产生减少，IL-2受体，特别是高亲和性受体的出现亦减少。

自身免疫观点认为免疫系统任何水平上的失控都可以导致自身免疫反应的过高表达，也从而表现出许多衰老加速的证据。

免疫系统控制衰老也有许多相反的证据。

小鼠中有一种长命的近交品系—C57BL/6，它的抗核抗体的比例及胸腺细胞毒抗体的含量相对较高，但未显示较高程度的免疫病理损伤。

裸鼠是一种先天性无胸腺无毛综合症的小鼠，其T细胞免疫功能极度缺乏，以至于可以接受同种异体甚至异种移植物，这种小鼠如果饲养在普通条件下可致早期死亡，但是在无菌条件下饲养其寿命不低于正常鼠。

如果在通常的饲养条件下切除新生小鼠的胸腺，死于3月龄左右，若将其置于无菌的环境中，大多数可以活得更长久。

可见免疫系统虽然对生存期可以产生影响，但并非决定因素。

免疫学说将免疫系统说成是衰老的领步者及根本原因所在，然而至今尚无明显的理由说明免疫系统随龄退化的原因，免疫系统的增龄改变也均是衰老导致的多种效应的表现，应该视为整体衰老的一部分，而不是衰老的始动原因。

（十）转座因子假说Macieira-Coelho提出转座因子假说来解释衰老。

认为衰老可能是转座因子从染色体的一个部分转到另一个部分，随后造成所需功能失活。

这个模型与其它转座变化致癌、发育以及免疫学中的作用是一致的。

在培养细胞中观察到的变异型或许提示转座子在衰老现象中可能具有的重要作用。

但这种变化是衰老的因或果还不能确定，该假说尚缺乏可靠的证据。

（十一）端粒学说端粒学说由Olovnikov提出，认为细胞在每次分裂过程中都会由于DNA 聚合酶功能障碍而不能完全复制它们的染色体，因此最后复制DNA序列可能会丢失，最终造成细胞衰老死亡。

端粒是真核生物染色体末端由许多简单重复序列和相关蛋白组成的复合结构，具有维持染色体结构完整性和解决其末端复制难题的作用。

端粒酶是一种逆转录酶，由RNA和蛋白质组成，是以自身RNA为模板，合成端粒重复序列，加到新合成DNA链末端。