三、技术要求
风险分析：





变更的风险更高 变更后工艺路更短，新起始原料的质量波动可能会对终产品 的CQAs产生直接影响； 由起始原料中引入的杂质的风险大大增加； 难以了解终产品中的杂质形成、去向和去除，给杂质谱分析 带来困难； 难以进行遗传毒性杂质的研究和控制 需重点论证起始原料选择的合理性
二、原料药生产工艺变更研究 和评价的一般原则
二、一般原则
1、总体要求
变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性、有效性
和质量可控性产生负面影响； 新要求：

变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应 参照现行技术要求进行；

生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，
其质量还应符合现行的技术要求。
三、技术要求
起始原料的具体要求
对于变更后工艺路线过短、或起始原料结构复杂的情况， 起始原料的具体要： （1）原料药生产厂应相对固定起始原料的供应商； （2）应根据相关法规和指导原则的要求对供应商进行严格的供 应商审计，以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的生
产工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起
三、原料药生产工艺变更的技术 要求
三、技术要求
1、原料药工艺研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）；
（2）明确生产工艺路线，论证并制定起始原料； （3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性（如起始原料、 中间体的属性）及工艺参数、确定关键工艺参数（CPPs） （4）研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关联； （5）制定相关的控制策略、包括对物料属性的控制（如起始原料、中间 体）、过程控制、终产品的控制。 （6）生产工艺放大 （7）工艺验证 ——原料药制备研究技术指导原则 ——CTD格式申报的技术要求
一种原料、中间体或API，API起始物料可以是已上市的商品、
以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是 企业自己生产的物质——ICH指导原则Q7。
三、技术要求
起始原料选择-2 起始原料选择的基本原则：



通常在生产工艺的开始阶段附近发生的物料属性或操作条件 的改变对原料药质量的潜在影响较小。 生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的 杂质有更多的机会由精制操作中被除去。 工艺路线越短，由起始原料中引入的杂质的风险越高。 从起始原料到终产品，一般应有一定的化学转化步骤，以便 了解杂质在工艺过程中是如何形成的，工艺变更会对杂质的 形成、去向和去除产生影响，提议的控制策略为什么适合于 原料药的生产工艺。

对于确定工艺路线和指定起始原料有重要意义 可以针对性的进行物料控制，制定控制策略 明确需要进行的后续相关操作（纯化、结晶、研磨）
DMSO/100℃ (if>1%)
OCO2Et HO O OH PCl5 THF O OCO2Et Cl O OH O 环氧化反应
OCO2Et O OH + 9 O Cl
三、技术要求
起始原料选择-3 起始原料选择的合理性论证 申报单位应当对起始原料的合理性进行论证。 可包含以下信息：

分析方法检测起始原料中杂质的能力； 在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除； 每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制策略。
三、技术要求
起始原料选择-4 合理确定起始原料的质控限度
三、技术要求
关键质量属性（CQAs）




原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳 定性的属性或特性， 当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可 将其指定为关键质量属性 常被指定的CQAs
手性纯度 各特定杂质和非特定杂质 晶型、粒度
三、技术要求
确定CQAs的意义：
三、技术要求
关键工艺参数范围的确定
CH3 Cl H2O2 HCl SO3 H 10 SO3H 11 CH3 Cl + SO3H 12 CH3 Cl
Temperature 30℃ 40℃ 50℃ 60℃ 70℃ 80℃
Conversion To 11+12 15% 46% 65% 82% 79% 54%
三、技术要求
重要变更之三——变更反应条件和反应参数、变更某一 步或几步反应

因生产规模等的变化，导致生产设备、试剂的规格也会进行 相应的改变，反应条件和反应参数需要进行相应的调整；

因革除毒性溶剂、试剂等导致的生产工艺中某一步或几步反 应发生变更。
三、技术要求
例如：不同容量的反应釜，由于釜体传热的不同，需要调整反应条 件，如反应时间、反应温度、搅拌速度、搅拌方式。
OCO2Et O OH
10（ 副 产 物 ）
OCO2Et O OH
氟代反应
O 11
F O
13
O OH Cl O OH OH Cl O OH
水解反应 F O 倍他米松 O
12（ 终 产 品 中 的 杂 质 ）
三、技术要求
起始原料选择-1 起始原料：
用于生产某种API并成为该API结构的重要结构组成部分的
CH2Cl NPh Cl AlCl3 Cl N O Cl NaOH Cl NH
COONa
Cl
Cl
三、技术要求
风险分析： 该类变更的风险更高 工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基本无可 比性。 研究要求： 基本等同于新申请 研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究内容” 进行。
三、技术要求
始原料。应提供供应商审计报告；
三、技术要求
（3）应提供起始原料的生产工艺，并根据其工艺，对其工艺杂 质（包括有关物质、残留溶剂、重金属等）进行全面的分析， 并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量
进行详细的研究；
（4）制定起始原料的内控标准，并通过相关的方法学验证工作， 有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方 法和限度。


《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》
“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”
（国食药监注【2010】387号）附件

ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11
一、前言
3、强调两点

变更研究≠简化的研究 变更会引发风险
对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要
料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！

原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主 要变更。 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险

一、前言
2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 《化学药物杂质研究技术指导原则》
风险分析

变更的风险较高 可能会对原料药CQAs产生重要影响 需重点研究和验证变更后得关键工艺参数是否需 要进行调整，中间体质控项目是否需要调整。
三、技术要求
关键步骤和关键工艺参数控制 关键步骤？
一般认为：精制等操作步骤、较难控制的步骤为“关键步 骤”。
关键工艺参数（CPPs）：
一种工艺参数，其变化会对关键质量属性产生影响，因此 应进行检测和控制，以确保能生产出预期质量的产品。
三、技术要求
3、几类重要变更的主要研究内容和技术要求

目前申报量较大的几类重要变更： 变更整个工艺路线 缩短合成路线 变更反应条件和参数、变更某步或几步反应
以上几类变更皆属于Ⅲ类变更。
三、技术要求
重要变更之一——变更整个工艺路线

动植物提取
化学合成
OH
O N H3CO CH3

微生物发酵
三、技术要求
2、原料药生产工艺变更研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs 的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关 研究内容； （3）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性； （4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后得生产工 艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需 要进行调整；
二、一般原则
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学
生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险 分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响， 并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控 明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施
制订风险控制的有效措施
变更研究和风险控制的主体----申请人
O N OH O OMe Et2BOMe NaBH4 F F N
OH OH
O OMe
该步反应系立体选择性反应，需超低温（-78℃）来控制产品的光 学纯度。 反应釜由100L变为500L，需考察能否达到所需的低温，反应时间 和搅拌速度需要进行哪些调整，是否会对终产品的CQA光学纯度产生 影响。
三、技术要求
二、一般原则
2、变更的分类
变更研究指导原则：按程度分类 Ⅰ类变更 Ⅱ类变更 Ⅲ类变 小 大
Ⅰ类变更 ：变更试剂、起始原料的来源 Ⅱ类变更 ：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线… … 变更程度越大，所引发的风险越高；
变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关键质量 属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。
化学合成
三、技术要求

工艺路线A
CH2COOH Cl + NH2 Cl Cl
工艺路线B
Cl H N Cl CH2COOK Cl Cl H N CH2COONa