班级:09药学(医药事业管理方向(1班姓名:黄梅丽学号:0903511159抗高血压药物的研究摘要高血压是最常见的心血管疾病之一,也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。

应用抗高血压药物能控制血压并减少或防止心、脑、肾等并发症,对于降低病死率、提高生命质量有着极其重要的意义。

且随着科学技术的发展,人们对高血压的病因越来越清楚,带动了更多抗高血压药物的研究。

关键词高血压抗高血压药物抗高血压药物的研究正文高血压是一种常见、多发的心血管疾病, 约20%的成人患有高血压,且在确诊病人中75%未能得到有效治疗,在心血管疾病中高血压死亡率约占50%。

[1]在近十几年来我国高血压的发病率几乎增加的近一倍,由高血压所引发起的心脑血管疾病的死亡率已排到所有疾病死亡率的第一位。

由于高血压防治知识宣和普及,高血压越来越受到人们重视,用药率呈逐年上升趋势。

本文依据相关资料对抗高血压新药的研究进展进行了综述。

在过去40年中,科研人员研究开发了几类新药来治疗高血压:60年代的利尿剂(diwretic,70年代的β-受体阻滞剂(betablockers,80年代的钙通道拮抗剂(calcium channel blockers和血管紧张素转化酶抑制剂(A ngiotensin-converting-enzyme inhibitors,简称ACEI。

经过多年的临床应用,这些药物治疗效果得到了临床医生以及患者的肯定。

但在临床应用过程中,这些药物毒副作用也日渐明显。

所以一批批的抗高血压新药物得以研究和发展。

1 抗高血压新药物的研究进展1.1 肾素抑制药肾素是一种蛋白水解酶,血管紧张肽原是它的唯一底物。

因此 ,抑制肾素的活性可使RAAS的限速过程受阻,导致体内 An gⅠ、AngⅡ及醛甾酮含量下降,进而引起血管舒张,水钠排出量增加,血压下降。

肾素抑制药作为降血压药效应类似于或优于ACEI和AT1受体阻滞药 ,因为它阻断的是 RAAS 的起始环节。

2 0世纪 7 0年代合成的肽类肾素抑制药,如依那克林 (enalkiren 、雷米克林(remikiren等,生物利用度低,口服无效,而且不良反应也较多,这无疑限制了其在临床中的应用前景。

近来开发的选择性高、口服有效的非肽类肾素抑制药,如阿利克林(aliskiren等 ,在动物实验中已显示出显著的降血压作用。

它们的降血压作用与对肾素的抑制相平行,且克服了肽类肾素抑制药口服无效或生物利用度低、消除快的缺点。

这一类肾素抑制剂有可能成为治疗高血压的理想药物。

1.2 中性内肽酶-ACE双重抑制药中性内肽酶(NEP~ACE双重抑制药又称血管肽酶抑制药,能同时抑制ACE及NEP活性,降低RAAS活性,增加血管舒张性,能提高体内缓激肽和心钠素(ANP的浓度及活性,在用于治疗高血压时,比单用ACEI或NEP 抑制药具更好的效用和生物利用度。

最近研制的该类药物有奥马曲拉(omapatrilat ,法西多曲 (fasidotrilat以及山帕曲拉 (sampatrilat等。

大量的安慰药对照实验【2】都证实奥马曲拉对高血压具显著疗效,且与血浆肾素水平无关。

奥马曲拉对肾功能不全(肾亚全切大鼠STNx所致的高血压也有明确疗效,且可改善肾功能,提高肾小球滤过率,降低血尿素氮及血肌酐,改善肾小球及肾小管问质纤维化。

奥马曲拉还可降低ACE 及NEP的肾结合率,从而降低对肾血管的局部损害。

目前该药已进入Ⅲ期临床研究。

虽然目前NEP—ACE双重抑制药的临床研究资料尚少,但从作用机制来看,这类药物可能是较理想的抗高血压药,在未来抗高血压治疗中将占据重要地位。

1.3甲通道开放药是一类新型的血管扩张药,其选择性作用于血管平滑肌细胞膜上的ATP敏感性K+通道,促进K+通道的开放,K+外流增加,导致细胞膜超极化;使细胞膜上电压依赖性钙通道难以激活,因而阻止了细胞外钙内流;并促进内钙外流,使细胞内钙量降低,致使血管平滑肌松弛,外周阻力下降,血压降低。

同时该种药降压时会伴有心率上升和心输出量升高[3]。

甲通道开放药与利尿药和受阻断药合用具有协同作用[4]。

常用的药物有米诺地尔、吡那地尔、尼可地尔。

且降压具有强大,持久的特点。

合用利尿药,b-R阻断药可以用于难治性高血压。

1.4前列环素合成促进药沙克太宁能增加前列环素的合成,前列环素合成促进药能直接松弛血管平滑肌,对血管壁脆化、组织水肿、缺血再灌注心脏具有保护作用.作用温和,副作用少。

1.5 作用于5-羟色胺(-HT受体的药物5-HT对心脑血管系统的作用主要通过5-HT1A和5-HT2A两种受体实现。

前者激动时可介导中枢性降压,减少介导交感神经节后神经元释放的NA,增加血管平滑肌松弛和内皮细胞舒张因子的释放,总的效应是使机体血压下降;而后者激动时,可使交感神经活动增加,引起多数血管收缩,导致血压上升。

乌拉地尔(rapidil和酮色林(ketanserin是作用于 5一H T受体的抗高血压药,前者是 5一HT1A激动药,后者是5一HT2A拮抗药。

这两个药物的共同点是非高度选择性地作用于5一HT受体,具有外周和中枢降压双重作用机制。

外周扩张血管主要为阻断突触后膜的α1受体,降低外周阻力而降压;中枢作用则主要通过激动5一HT1A受体,降低心血管中枢的交感反馈调节而起降血压作用,同时抑制反射性心率增快[5]。

单用α1受体拈抗机制或5-HT作用机制都不能解释其降血压效应。

通常认为乌拉地尔和酮色林的降血压效应是对α1受体和5一HT 受体共同作用所致。

1.6内皮素受体阻断药内皮素受体阻滞药内皮素(ET是体内一类作用非常强大的内源性血管收缩因子和压力肽,能强烈缩血管使血压升高。

此外,内皮素也可加强中枢及外周交感神经活性,能刺激肾素、醛甾酮等的分泌。

因此,内皮素受体拮抗药在临床上将有广泛的应用前景。

在多种心血管疾病(如高血压、肺动脉高压、充血性心力衰竭和脑血管痉挛等中,内皮素一1( ET-1血浓度显著升高,甚至与疾病的严重程度具有相关性,可以认为内皮素受体阻滞药能用于这些疾病的治疗。

内皮素受体ETA与 ETB亚型分布于血管平滑肌细胞上,在被内皮素激活时引起血管收缩。

因此,内皮素受体阻滞药作为血管舒张药能降低高血压患者的血压。

波生坦 ( bosentan是首个可口服的非肽类、非选择性 ETAZETB受体阻滞药。

临床研究显示[6],波生坦能降低高血压患者的血压,同时不引起反射性心动过速或影响神经内分泌系统的活性;波生坦也可提高肺动脉高压患者的运动耐力,改善其血流动力学异常,明显降低肺血管阻力。

目前已有多种 ET一1受体阻滞药问世,有些具有受体亚型选择性,如 ETA受体选择性阻断药塞塔生坦(sitaxsentan、BQ一123;ETB 受体阻滞药BQ一788 ;作用于 ETA与 ETB受体的阻滞药恩拉生坦 (nrasentan等。

其中有些有望成为高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。

2 长效药物新的 WHO/ISH高血压治疗指南在药物剂型上提倡1次/d的长效制剂,其优点在于:患者易于接受;比短效制剂降压更持续,更平稳,并有可能保护靶器官;服用长效制剂能避免服用短效药物的患者,因漏服或在夜间可能出现突发性血压升高而导致心血管性猝死的危险性增高。

3 抗高血压药物的联合治疗虽然高血压治疗已有巨大进步,但控制率仍不理想,单一药物治疗有一定局限性,联合用药近年来受到广泛关注,目前临床上单用抗高血压药物治疗所获得降压达标率不足50%[7]。

已有的临床研究资料显示,超过60%的高血压患者需要至少两种以上抗高血压药联合治疗才能使血压控制达标【8】。

4 结束语目前抗高血压的各类药物,虽然可以有效降低血压,但也有明显的缺点,人类仍在积极寻找理想的抗高血压药物。

而且高血压治疗的新概念[9]:有效治疗和终生治疗;保护靶器官,有效降低高血压的并发症;阻断RAAS;平稳血压;个体化治疗:据病人的年龄、性别、种属、病情程度、并发症、合并症等情况制定药给药方案,做到药物个体化、剂量个体化。

所以今后研发的出点应该是可能平稳降血压、改善靶器官损伤、患者容易接受、而且有较好效应/价格比的长效抗高血压药物。

参考文献:[1] 郭冀珍,孙冰.缓释型维拉帕米治疗高血压及冠心病的新进展.新药与临床. 1 9 9 6 .1 5 ( 6:3 5 9[2]K O S T L S J B,P A C K E R M,B L A C K H R,e t a 1 .O ma p a t r i l a t a n d e n a l a p f i l i n pa t i e nt s wi t h h y p er t e n s i o n:t h e Oma p a t r i l a t Ca r di o v a sc ul a r Tr ea t me n t V S .En a l a p r i l ( OC T A V Et r i a l[ J ] .Am J Hy p er t e n s ,20 0 4,1 7( 2 :1 0 3—1 1 1.[3] G RI B BL E F M,R EI MANN F .P a r ma c o l o g i c a l mo d u l a t i o n o f KA T P c h a n n e l s [ J ] .B i o c h e m S o c T r a n s ,2 0 0 2 ,3 0 :3 3 3—3 3 9 .[4]吕卓人,孙海燕,刘朝霞;高血压药物治疗的若干新进展[J];中国医刊;1998 年 12 期 [5] 余国膺高血压药物治疗的新途径 [J];高血压杂志余国膺.高血压药物治疗的新途径高血压杂志;1994 年 03 期高血压杂志 [ 6 ]SITBON O，BEGHETFIM，PETIT J ，et a1 ．Bosentan ，， for the treatment of pul — mo n a r y pertension associated wi t h arterial hy congenitalhea r t d e f e c t s [ J ]. Eu r J C l i n I n v e s t ，2 0 0 6， 3 6( S u p ， p l 3： 2 5—3 1 ．：— [7 ]李勇．李勇．世李勇联合抗高血压药物治疗应成为普遍适用临床策略 [ J ] ．界临床药物，界临床药物，2 0 0 8 V o l . 2 9 N o ．1 ， 6— 8 ．— [8]Wh o ／ i s h g u i d l i n e s f o r t h e ma na g e me n t o f h y p e r t e n s i o n [ J] ． h y p e r t e n s i o n， 99 9， 7： 51 ． J 1 11 ，，： [ 9 ] P a ms t i G， P o n d o n s i G，A 1 l o n i ，， F， e t a ， 1 ． R e la t i o n s h i p o f 2 4 h o u r ．b l o o d p r e s s u r e me a n a n d v a r i a b i l i t y t o s ee r e c i t y of t a rg e t o r g a n d a m— a g e i nh y p e art ei n s i o n ．J Hy p e r t e n s， 2 0 0 0 ， 5 ： 9 3 ， 6。