抗高血压药的研究进展研究人员针对各个血压调节系统或环节而开发的新型抗高血压药取得了一定成效,已有新药试用于临床或正处在临床前研究阶段。

2.1 肾素抑制剂肾素是一种蛋白水解酶,由340个氨基酸组成,在体内的作用是促进血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ,血管紧张素原是它的唯一底物,因此,抑制肾素的活性可使肾素2血管紧张素2醛固酮系统的限速过程受阻,导致体内血管紧张素Ⅰ,Ⅱ(AngⅠ,Ⅱ)及醛固酮含量下降,进而引起血管舒张,水钠排出量增加,血压下降。

由于肾素在体内作用单一,肾素抑制剂的不良反应相对较少,不太可能产生类似于应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)而产生的干咳等不良反应,因此开发特异性的肾素抑制剂在高血压疾病治疗控制方面具有良好的前景。

早期的肾素抑制剂是一类肽类化合物,因其生物利用度低,故口服无效,相应的不良反应也较多,如肾素抑制肽。

近年,着重于开发高选择性的、口服有效的非肽类药物。

尽管如此,仍有一些肽类肾素抑制剂处在积极研究之中,并试用于临床, 如依那克林(enalkiren),雷米克林(remikiren)。

enalkiren是一种二肽化合物,是第一个进行抗高血压临床研究的肾素抑制剂,口服无效。

临床研究发现,在限钠的健康志愿者身上,静注该药后,血浆肾素活力(PRA)和AngⅡ水平下降,且呈剂量依赖性,但血浆总肾素水平呈剂量依赖性上升。

在原发性高血压患者身上静注不同剂量的enalkiren,也发现PRA被显著抑制,与健康志愿者身上的试验相似,只有剂量超过0.1mg·kg- 1时,才可引起血压下降,且在降压的同时不伴有反射性心动过速。

另一个肽类肾素抑制剂remikiren[7], 其降压作用强于enalkiren和CGP38560A,但三者对RAAS的抑制作用相似。

remikiren不同于早期的肽类肾素抑制剂,口服、静注均有效,然而口服生物利用度不高。

最近开发的非肽类肾素抑制剂,如A274273[8],CI992[9]等,动物试验中显示出显著的降压作用,它们的降压作用与对PRA的抑制相平行,且克服了肽类肾素抑制剂口服无效或生物利用度低、消除快等缺点。

这一类肾素抑制剂可能成为治疗高血压的理想药物[2]。

2.2 血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素是体内主要的血管收缩因子,它可使血管收缩,同时也可刺激醛受体阻滞固酮分泌增加,使血管内水钠滞留,引起总血管阻力上升,血压升高。

AT1剂能在受体水平阻断所有AngⅡ的作用,所以比ACE抑制剂更完全地抑制AngⅡ的不利效应(如血管收缩、醛固酮释放增加、血管增生等)。

最近的大规模临床研究证明,AT受体阻滞剂对高血压患者的心脏、血管和肾脏有直接的保护作用,而且1受体阻滞剂作这种保护作用不依赖于药物的降压效应。

这些特点无疑增加了AT1为降压药的临床应用价值,特别是对高危高血压患者。

AngⅡ受体拮抗剂发展迅速,有不少已进入临床研究,如TCV2116,valsartan,eprosartan,tasosartan等。

这些药物与洛沙坦一样,均可口服。

经健康男性志愿者试验证明,TCV2116可对抗外源性AngⅡ引起的血压升高,其降压作用与剂量呈正相关。

TCV2116的降压活性几乎比洛沙坦大10倍。

与洛沙坦相似,TCV2116在体内的代谢产物也有降压活性。

valsartan也可对抗外源性AngⅡ引起的血压上升,口服起效快,作用时间长,其t1/达8h,给药80mg可维持24h的降压效应。

valsartan的体内代谢物活性极低。

2eprosartan的特点是对尿酸排泄的影响不大。

tansosartan与洛沙坦、TCV2116 一样,在体内产生的活性代谢物能显著降低收缩压和舒张压,该药作用时间长,耐受性好,不良反应轻微。

2.3 中性内肽酶- 血管紧张素转化酶双重抑制剂中性内肽酶-血管紧张素转化酶(neutral endopeptidase and angiotensinconverting enzyme ,NEPACE)双重抑制剂又称血管肽酶抑制剂,能同时抑制血管紧张素转换酶(ACE)及中性内肽酶活性,降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性,增加血管舒张性,能提高体内缓激肽和心钠素的浓度及活性,在用于治疗高血压时,比单用ACEI或NEP抑制剂具更好的效用和生物利用度。

大量临床前动物实验及临床研究证实,管肽酶抑制剂(VPI)治疗各种心血管疾病如高血压、心力衰竭等具显著疗效。

最近研制的该类药物有百时美施贵宝公司开发的奥马曲拉(omapatrilat,Vanlev),fasdotrilat 以及山帕曲拉(sampatrilat)等。

这些药物可抑制ACE,使AngⅡ生成减少,增高缓激肽的水平;同时也可抑制NEP,使ANP和肾上腺髓质素(AM)水平增高,扩张血管。

大量的安慰剂对照实验及动物实验都证实奥马曲拉对高血压具显著疗效,且与血浆肾素水平无关。

给正常肾素水平高血压(SHR)、高肾素水平高血压(低盐+SHR)和低肾素水平高血压(DOCA) 的大鼠单次灌胃使用奥马曲拉(50μmol/kg),均显示有降压效应;而ACEI只对高肾素水平高血压大鼠有效,NEP抑制剂仅对低肾素水平高血压大鼠有效。

奥马曲拉对肾功能不全(肾亚全切大鼠,STNx)所致的高血压也有明确疗效。

奥马曲拉10及40mg/kg,可分别将STNx大鼠的收缩压从(174±9)mmHg[(231.4±11.20)kPa]降至(121±13)mmHg[(16.09±1.73)kPa]和(110±3)mmHg[(14.63±0.40)kPa],而福辛普利10mg/kg只能降至(149±5) mmHg[(19.82±0.67)kPa]。

该药在2种剂量下均可改善肾功能,提高肾小球滤过率,降低血尿素氮及血肌酐,改善肾小球及肾小管间质纤维化。

奥马曲拉还可降低ACE及NEP的肾结合率,从而降低对肾血管的局部损害。

目前该药已进入Ⅲ期临床研究。

虽然尚缺乏NEP-ACE双重抑制剂的临床研究资料,但从作用机制来看,这类药物可能是较理想的抗高血压药,在未来抗高血压治疗中将占据重要地位。

2.4 咪唑啉受体激动剂近年来研究发现,脑内有能特异性识别咪唑啉类化合物的部位,即咪唑啉受体(imidazoline receptor,IR)。

咪唑啉受体大体分为I1和I2两种亚型。

I1主要存在于脑干的孤束核,兴奋I1受体可抑制NA的释放,导致血压下降,从而为中枢抗高血压药物开创了广阔的研发前景。

现在已有一些选择性比较高的I1受体激动剂试用于临床,如莫索尼定(moxonidine)、利孟尼啶(rilmenidine)等。

莫索尼定最早在德国上市,此药对I1受体有高度亲和力,是I1受体的选择性激动剂。

它对I1受体的选择性比对α2受体高40～200倍。

在体内,与I1受体的亲和力和血压下降程度有关。

原发性高血压患者服用本品后,静息时血浆NA水平下降26%～33.5%,血浆肾素活力下降23%～35.5%,口服0.25或0.4mg,收缩压可下降10%～15%,舒张压下降10%～18%。

莫索尼定口服易吸收,生物利用度高达88%,其消除半衰期约为2～3h。

口服莫索尼定的作用时间可长达12h,比其半衰期长得多。

这可能是血浆NA下降迟缓或者莫索尼定在中枢部位消除较慢所致。

莫索尼定的不良反应轻微,与可乐定相比,口干或眩晕的发生率较低。

莫索尼定也不会影响心率、心输出量和心搏量,且可改善左心室肥大,是一优良降压药物。

2.5 钾通道开放剂(potassium channel openers,PCOs)钾通道广泛分布于神经细胞、心肌、血管、气道、膀胱平滑肌及腺体等组织,在调节膜电位和兴奋性方面起着重要作用。

K+浓度在细胞内远高于细胞外,当钾通道阻滞,K+不能外流,膜电位负值变小,膜去极化,动作电位时程和有效不应期延长,细胞兴奋性增高;当钾通道开放时,K+外流增加,膜超极化,缩短动作电位时程,使膜上K+,Ca2 +等电位门控性离子通道开放受抑制,Ca2 +通道拮抗剂敏感的L型通道关闭,细胞对Ca2 +的储存和释放受抑制,这些作用使细胞内游离Ca2 +浓度降低,导致平滑肌舒张,机体血压下降。

PCOs是一类特异性地增强细胞膜对K+通透性的化合物,根据开放的K+通道的类型,可分成两大类:①ATP敏感的钾通道(K+ATP)开放剂,这一类的作用能被选择性K+ATP拮抗剂格列本脲所拮抗。

②混合开放剂,即既能开放K+ATP,又能激活鸟苷酸环化酶依赖的K+通道。

一般地说,这两类K+通道开放剂,均能引起舒张压下降和反射性心动过速。

现在对PCOs研究最广泛的是它们对心血管系统的作用,其中最主要的是它们的抗高血压效应。

PCOs主要有吡那地尔(pinacidil)、色满卡林(cromakalim)、尼可地尔(nicorandil)等第一代K+通道开放剂;二氮嗪(diazoxide),米诺地尔(minoxidil),BPDZ79等二氮嗪衍生物及32吡啶衍生物KRN2391等等。

KRN2391和BPDZ79都是K+ATP开放剂,均能使KCl预收缩的去内皮的离体大鼠主动脉扩张,扩张效应与剂量成正相关,且能被K+ATP阻断剂格列苯脲所拮抗。

在清醒自发性高血压大鼠中进行的试验表明,RN2391具有剂量2效应相关方式扩张血管平滑肌及长效抗高血压特点,在7d的重复给药中没有耐受现象及停药后反跳性现象。

Y227152是经过一期临床试验的长效K+通道开放剂,在体内产生活性代谢物,属于前体药物。

在试验中表现出了良好的耐受性,但它引起降压的同时,伴随着脉率的上升。

食物对Y227152口服吸收有轻微影响,高剂量引起头痛和心悸等不良反应,这可能与它舒张血管有关。

PCOs在临床上的疗效也得到了证实。

在为时一年多的临床试验中,单用吡那地尔,控制BP 有效者占67%～87%,最佳剂量为每天25～50mg,无耐受性和反跳现象出现,尚可改善脂质代谢,与噻嗪类利尿药合用,可提高其降压效果及减轻水肿和反射性心动过速等不良反应,适用于轻度至中度原发性高血压治疗。

在双盲、安慰剂对照的交叉研究表明,单剂量口服克罗地尔(cromakalim)1.5mg,可使高血压患者的卧位收缩压和舒张压下降,在试验中观察到反射性心动过速,但无水钠滞留现象。

鉴于这类药物的使用有反射性心动过速或水肿等不良反应发生,因此宜与β阻滞剂或噻嗪类利尿剂联合使用。

2.6 多巴胺受体激动剂多巴胺(dopamine,DA)是合成肾上腺素和去甲肾上腺素的内源性前体,在临床上主要用于各种休克和心衰治疗。

多巴胺随剂量不同,能激动不同的受体,低剂量的多巴胺通过激动多巴胺受体而发挥作用。