– 去除大颗粒 – 去除有机物和氯 – 去除多价阳离子，预
防结垢
– 去除残留有机物
纯化技术
) 工艺
– 反渗透
– 分离或混合床去离子 系统
– 连续去离子 – 超滤
) 目的
– 去除颗粒，细菌， 热原，>200mw的有 机物，无机离子和 硅
– 去除无机离子，硅 ，二氧化碳和一些 有机物
– 同上
– 去除胶体，细菌和 热原
) 原料水 ) 外源性污染 ) 内源性污染
外源性污染
外源性污染主要指来自于水系统外部的原 因对系统造成的污染，例如：
) 系统未与外界空气隔绝
– 管道的连接泄漏 – 储罐上的呼吸口未使用过滤器 – 过滤器泄漏
) 倒流污染，如出水口污染后发生倒流 ) 维护和维修后，如更换活性炭和树脂的颗粒残
留
内源性污染
确保供水达到设定的质量标准。
附录一 第四条： ) 药品生产过程的验证内容必须包括工艺用水系
统。
制药用水设备例
纯化水 生产装置
原水 活性炭塔
ＲＯ膜装置
纯化水 供应装置
去离子装置 (纯化水储罐) （ＵＦ膜装置） ＵＦ水储罐
基本组成
注射用水生产装置 蒸馏器
注射用水供应装置 注射用水储罐
无热原水 用水点
注射用水 用水点
纯蒸汽发生装置 纯蒸汽发生装置
纯蒸汽供应装置 纯蒸汽集气管
纯蒸汽 用气点
2
水系统的纯化制备部分
) 预处理
1. 初滤和多介质过滤器 2. 凝聚或絮凝 3. 脱盐及软化
) 进一步纯化
1. 过滤 2. 反渗透或去离子 3. 蒸馏或超滤
预处理
) 工艺
– 沙或介质过滤 – 活性碳 – 软化
– 有机絮凝
) 目的
菌滤器。 ) 注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃
以上保温循环或4℃以下存放。
GMP对工艺用水的要求（2）
第七十一条： ) 根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应
符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应 根据验证结果，规定检验周期。
GMP对工艺用水的要求（3）
附录一 第五条： ) 水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能
内源性污染是指水系统的各设备单元本身 造成的微生物污染。
) 设备对微生物的吸附并形成生物膜，如活性炭， 离子交换树脂，过滤器膜等
) 配水管道的内表面、阀门等附着微生物
生物膜的形成
1、水系统中部的微生物 – 附着在管壁或罐壁上 – 不易被检测到
1
工艺用水的用途（2）
) 纯化水 - 配料工艺用水及直接接触药品的设备、 器具
和包装材料最后一次洗涤用水应符合纯化水 标准。 GMP（1998）附录三、14 - 其它原料药精制工艺用水应符合纯化水质量 标准。 GMP（1998）附录四、15
工艺用水的用途（3）
) 注射用水 - 无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原
料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射 用水质量标准。GMP（1998）附录四、15 - 直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水 应符合注射用水质量标准。 GMP（1998）附录二、6
GMP对工艺用水的要求（1）
第三十四条： ) 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能
防止微生物的滋生和污染。 ) 储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。 ) 管道的设计和安装应避免死角、盲管。 ) 储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。 ) 储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除
2、纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法 或其它适宜的方法制备的制药用水。
3、注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内 毒素试验的要求。
4、无菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺制备 所得。
工艺用水的用途（1）
GMP（1998）附录七、19 ) 中药材、中药饮片清洗、浸润、提取
工艺用水的质量标准应不低于饮用水 标准。
制药用水系统 微生物检测和验证
本次培训的目的
) 制药用工艺用水
定义? 用途? GMP的要求?
) 水系统基本构造 ) 水系统微生物污染的来源及控制 ) 水系统验证
制药用水的定义
) Water is the most widely used substances, raw material, or ingredient in the production, processing, and formulation of compendial articles. (USP General Information section 1231)
4
生物膜的成因：
) 一旦生物膜形成, 细菌就有了一个物理保 护层。
– 它足以抵抗1000-1500 次的化学清洗。
FDA：“高纯水系统检查指南”
) 水系统中的微生物一般浮游在水中或附着在 管壁或罐壁上。附着在管壁或罐壁上时称其 为生物膜，它能持续脱落微生物。
) 因此，系统污染呈不均匀性，样品也就有可 能不能代表污染的类型或数量。
过滤器
软化器
活性碳 过滤器
制备单元
纯水 储罐
分配单元
渗透和反渗透
REVERSE OSMOSIS”,缩写为“RO”.
3
水系统的储存分配部分
) 储罐 ) 水泵 ) 热交换器 ) 管道 ) 阀门 ) 接口
制药用水的质量构成
) 化学：
– 纯化阶段决定
) 微生物：
– 更注重从设计到运行和监测的整个过程
水系统微生物污染的来源
制药工艺用水的定义
（中国药典2005版）
) 水是药物生产中用量最大、使用最广 的一种辅料，用于生产过程及药物制 剂的制备。
制药工艺用水的定义:
) 定义：药品生产工艺中使用的水，为蒸馏法、离子交换 法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水， 不含任何附加剂。包括：
1、饮用水：符合国家标准GB.T5750-2006《生活饮用水卫 生标准》
纯化技术
) 工艺
– 蒸馏(也可用作精制工 艺)
多重功效
热浓缩
) 目的
– 去除颗粒，细菌，热 原，非挥发性有机物 ，无机离子和硅，用 以制备注射用水
– 纯蒸汽发生 – 超滤
– 凝结水应符合注射用 水标准
– 除去≥0.001微米的杂 质(热原)
纯水系统的制备单元和分配单元
饮用水
R/O膜
UV
沙滤过滤器
) 一个样品中细菌数为10 CFU/mL ，而另一个 样品为100甚至 1000CFU/mL，这样的结果是 没有实际意义的。
细菌性热原污染
) 热原是指可能致热的微生物的代谢产物 ) 外源性和内源性污染都可能导致热原污染 ) 革兰氏阴性杆菌存在于细胞壁外壁层上的内毒