时间（小时）
25 M T
20
15
10
5
0
0
25
WT F S S
50 75 100 125 150 168
时间（小时）
普通干扰素和两代聚乙二醇化干扰素 药物动力学特征
药物动力学参数 分布容积，L1,2
清除率，mL/h1-3
吸收半衰期， h2-
5
IFN 31–98
11,800– 16,170
2.3
第一代聚乙二醇 干扰素α2b(12KD)
目前治疗丙肝的临床药物
• 干扰素类
– 普通干扰素（IFN）
IFN
– 聚乙二醇干扰素
第一代聚乙 二醇干扰素 α-2b(12KD)
第二代聚 乙二醇干 扰素α-2a
派罗欣 ®(40KD)
• 利巴韦林
开发聚乙二醇干扰素经历了2代技术
• IFN: 1992 • 第一代聚乙二醇干扰素：2001 • 第二代聚乙二醇干扰素：2002
80*
派罗欣® 第二代聚乙二醇干扰素α-2a （40KD）
6–14†
分布容积小，无需按 体 重调节剂量
1,540
80
降低清除率
4.6
50
持久吸收
峰/ 谷比值6
无限
100
1.5-2.0
清除半衰期， h1,3,4,7
2–5
*根据患者体重而改变 †不随患者体重改变
» 40
77
延长半衰期，维持7天
稳定的血药浓度
丙肝不可怕丙肝的抗病毒治疗
治疗对象
• 只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝 炎患者就需要抗病毒治疗。
• 最近研究显示，对于ALT正常或轻度升 高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。
《中国丙肝防治指南》
治疗策略
主要目标 = “治愈” • 无病毒1
• 阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化）
• 无症状
各种治疗应答的定义
治疗结束时病毒学应答 • 在治疗末期检测不出 HCV RNA
（HCV 基因型 2 / 3 型，治疗 24 周；HCV 基因型 1 型，治疗 48 周） 持续性病毒学应答 • 在随访期结束时检测不出 HCV RNA （治疗结束后 24 周） 生化应答 • 血清ALT恢复正常 组织学应答 • 在随访期（治疗结束后 24 周）结束时整个组织学活性指数（HAI）评分 （Knodell评分系统2）改善 ≥2 分
第一代PEG干扰素 : 小分子线性PEG干扰素
Roche data on file
第二代PEG干扰素: 大分子支链 PEG干扰素(40KD)
三类干扰素的血药浓度
Nieforth et al., Clin Pharmacol Ther. 1996. Xu et al., Hepatology. 1998.
IFN和第一代聚乙二醇干扰素的局限性
IFN
第一代聚乙二醇干扰素α-2b(12KD）
吸收过快，峰浓度高
PEG位点多样，产品均一性差
分布过广，剂量要大
PEG与干扰素结合不稳定需要制成干粉剂
消除过速，给药要频
在体内分布仍很广泛
波动过大，耐受性差
不能保证稳定1周的血药浓度
第二代大分子支链 PEG干扰素纯度更高
• 派罗欣®PEG分子主要与赖氨酸ε-氨基和α-氨基结合， • 异构体少，纯度更高。
. Luxon BA, et al. Clin Ther 2002;24:1363-83
第一代PEG技术和第二代PEG技术的发展
• • PEG分子形状:分枝状分子较线形PEG分子更稳定 • PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定
1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.
各种治疗应答的定义
无应答 • 在治疗结束时仍能检测出 HCV RNA 反跳 • 在治疗期间检测不出 HCV RNA ，但是后来又检测出
慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的 病毒学应答反应过程
100%
HCV RNA
淋巴细胞
诱导期
0%
首剂
维持期
检测限
14–28 天
?
Ferenci P. Viral Hep Rev. 1999;5:229-245.
利巴韦林的治疗机理
利巴韦林治疗丙肝的机理是抗病毒治疗， 干扰素既有抗病毒作用，又可免疫调控
Jordan J et al.2005;436:967-972
7. INTRON® A. PDR ®. 56th ed. 2002.
药物选择
PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗是 中国丙型肝炎防治指南推荐的最有效的方案
联合治疗优于单药治疗 PEG-IFNα优于普通IFN α 利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFNα或 IFN α治疗
《中国丙肝防治指南》
慢性丙肝的治疗
次要目标 = 延缓 / 预防
• 减少肝脏纤维化的进展1 • 减少延缓肝硬化的发生2 • 防止失代偿的发生 • 防止肝细胞癌的发生2
• 改善患者生存质量
1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.
1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567. 3. PEG-Intron™. PDR ®. 56th ed. 2002.
4. ROFERON®-A. PDR ®. 56th ed. 2002. 5. Reddy KR Ann Pharmacother. 2000;34:915-923. 6. Hoffmann-La Roche. PEGASYS® Monograph.
注射
标准干扰素
14 M T
12
10
8
6
4
2
0
0
25
WT F S S
50
75
100
125
150
时间（小时）
第一代聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)
派罗欣® 第二代聚乙二醇干扰素α-2a （40KD）
M 1.8 T
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
25
WT F S S ??
50
75
100 125 150