他汀类药物的介绍
他汀类药物概述
• 他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上广泛 应用的调节血脂药物，是以胆固醇升高为主的高 血脂症患者的首选治疗药物。 • 目前临床上常用的他汀类药物主要有： 辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、 瑞舒伐他汀、和氟伐他汀
代表药物
药物品 辛伐他汀 商品名 舒降之 美降之 常规剂量 5-80mg/d，每晚顿服 10-80mg/d，每晚顿服
洛伐他汀
阿托伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀 氟伐他汀
罗华宁 洛特 血脂康 立普妥 普拉固 可定 来适可
10-80mg/d，每日一次 10-40mg/d，每晚顿服 10-40mg/d，每日一次 20-80mg/d，每晚顿服
治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会 增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑
使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。
他汀AUC提高 的倍数
ห้องสมุดไป่ตู้
CYP450 3A4抑制剂 伊曲康唑 几乎不变 几乎不变 5-20倍 2-4倍
红霉素 克拉霉素
几乎不变 ≤2倍 4-12倍 1.5-5倍
•
他汀的代谢产物主要由胆道排除， 肾 脏排出量很少， 因此， 肾功能不良不影 响药物的降脂作用及药代动力学； 但肝 功能损害时血药浓度会相应发生变化， 应慎用。 普伐他汀在肾脏的排泄占较大 部分， 对肝功能损害者他汀的排泄有一 定的益处。
品种 乳汁 粪便
洛伐他 汀 未知 83% 10%
阿托伐 他汀 未知
国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用
或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险
…… • 对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之 \\
发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无 力及时就诊。
在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮
维拉帕米 地尔硫卓
几乎不变 几乎不变 3-8倍 未知
瑞舒伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀
瑞舒伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，无CYP450 3A4引起的药代动力学改变。
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服用他汀药物的时间
• 肝细胞内HMG CoA还原酶活性变化的特点， 服用他汀药物的最佳时间是在晚上。
• 而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强 度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。
体内过程
• 辛伐他汀和洛伐他汀口服后主要在肝脏内将其 结构中的内酯环打开才能转化成活性物质。
• 相对于辛伐他汀和洛伐他汀，普伐他汀本身为 开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发 挥药理作用。 • 除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全。 • 除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。
品种
辛伐他 汀
洛伐他 汀
阿托伐 他汀
普伐他汀
瑞舒伐 他汀
氟伐他汀
Vd
0.46L/Kg 134L
0.42L/Kg 稳态时 0.35L/Kg > 98％
口服吸收
60- 85 ％
30％
35％
蛋白结合 率
代谢途径
95％
肝脏
> 95％
肝脏
98％
肝脏
43- 55％ 88％
肝脏 肝脏 （仅10 ％） 有
> 98％
P450酶系
CYP3A4
CYP2C9(75 %)CYP3A4( 不经CYP CYP3A4 20%)CYP2C 酶系 8(5%)
0.97L/hr/ Kg
总体清除率
他汀类药物相互作用
• CYP450 3A4 是药物代谢的主要肝药酶，是 他汀发生药物相互作用的重要原因。 • 主要经CYP450 3A4代谢的他汀与经CYP450 3A4 代谢的药物合用 –影响药代动力学 –影响药效学 –提高不良反应
药动学特点
• 广泛首过代谢，生物利用度低 • 基本上经胆道从粪便中排泄 • 主要通过P450酶系代谢
• 高蛋白结合率 • 药物相互作用广泛
作用机制
• 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制 内源性胆固醇合成限速酶（ HMG-CoA ）还原 酶，阻断细胞内羟甲酸代谢途径，是细胞内胆固 醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要 为肝细胞）低密度脂蛋白（LDL）受体数量和活 性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。他 汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从 而减少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。
• 辛伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用（利福 平），降低辛伐他汀的血药浓度 • 阿托伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂（利福平） 合用，降低阿托伐他汀的血药浓度 • 主要经CYP450 3A4 代谢他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，降低他汀的降脂效应
2010年FDA和SFDA相继对辛伐 他汀肌肉安全性提出警告
肝脏
活性代谢 物
有
有
有（占 无 总作用 的70％ ）
无
表观分布容积与蛋白结合率
• Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度 • Vd≈5L表示药物大部分分布于血浆 • Vd>100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围
组织内 • Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短； Vd 越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。 • 药物与血浆蛋白结合-意义：结合型药物起着类似药库 的作用。药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合， 也起到药库作用。一般蛋白结合率高的药物体内消除 慢，作用维持时间长。 • 未被血浆蛋白结合的药物-特点：能透过生物膜，进入 到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄。
临床上众多药物主要经 CYP450 3A4代谢
主要经CYP450 3A4代谢的药物1
诱导剂
抑制剂
苯妥英、苯巴比妥、 酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、 巴比妥类、利福平、 红霉素、克拉霉素、三环类抗 地塞米松、环磷酰 抑郁药物、奈法唑酮、文拉法 胺、卡马西平、曲 辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙 格列酮、奥美拉唑 明、环孢霉素A、他克莫西、 咪达唑仑、皮质激素、他莫昔 芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、 地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮 利福平、苯巴比妥、 酮康唑、氟康唑、 苯妥英、曲格列酮 磺胺苯吡唑
氟伐他汀 有
普伐他 汀 有 71%
辛伐他 汀 有 60% 13%
瑞舒伐他汀 未知 90%（其中 78.8％为原 型） 10%（其中 50％为原型）
排泄
肾排 泄 胆道
2% 主要途 径 14小时
5% 95%
20%
消除半衰期
<3小时
2.6-3.2 小时
19小时 （13-20小 时）与剂量 无关 CYP3A4 2C9 2C19
• 主要经CYP450 3A4代谢的他汀与CYP450 3A4 抑制剂合用，提高他汀的血药浓度
• 阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著提高血小板聚 集 • 辛伐他汀与主要经CYP450 3A4代谢的药物合用， 提高肌病发生的风险
• 病例报告：阿托伐他汀与氯吡格雷合用导致肌病 和肾功能受损 • FDA在阿托伐他汀说明书中明确指出： 与CYP450 3A4抑制剂合用增加骨骼肌不良效应