氯吡格雷：药效动力学特性
单次口服75mg后2小时逐渐显效。75mg/天连续给药的情况下，血小板聚集抑制 作用在给药第1天即显现，在给药第5天达稳态(5M ADP诱导的血小板聚集抑制 率达40％-50%)； 负荷量300mg快速起效，3小时内达到全面抑制血小板聚集作用（抑制率达80％ 以上）； 停药5天血小板聚集功能恢复；
O O H
C h ir a l
O HO N S OH Cl S O
通常规定R-旋光异构体的检测范围应该是:
在原料生产阶段，含量不得高于1.0 % 在药品出厂前检测，含量不得超过1.0 % 在达到药品的有效期检测，含量不得超过1.5 %
不同氯吡格雷产品杂质含量测定－鲁汶大学研究结果
2003年, 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯 吡格雷的波立维®仿制药；这18种仿制药的质量直接与波立维® 相比较
稳定性: 产品中杂质含量的增长速度
5.0
% R-enantiomer
4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 0m 3m 12m 24m 36m
Talcom Plavix
3个月时主要杂质含量已 >1.5%!
Gomez Y et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2004; 34:341–348
氯吡格雷作用位点1
氯吡格雷
C
ADP ADP
GPllb/llla
(Fibrinogen receptor)
ASA
Activation
Collagen thrombin TXA 2
COX
TXA 2
COX (环氧酶) ADP (二磷酸腺苷) TXA2 (血栓素A2)
1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77.
在中度（肌酐清除率30-60 ml/min），或重度（肌酐清除率5-15 ml/min）肾
功能不全患者，75mg/天连续给药8天后，体外测定ADP诱导的血小板聚集抑制 率下降约25％
严重肝功能衰竭的患者，75mg/天连续给药10天后，体外测定ADP诱导的血小板
聚集抑制率与健康受试者相似；
治疗中止后5天内血小板活性逐渐回到正常水平 停药后无反跳效应！
60
血小板聚集抑制率
Mean % Inhibition (+/- SEM)
50
40 30 20 10 0 -10 -20 0 1 2 3 4 5 6 7
氯吡格雷停药天数
(n=9)
75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量
血小板聚集抑制
Mean % Inhibition
60 50 40 30 20 10
(仿制品)
(波立维)
硫酸氢氯吡格雷INN & 多晶型
3D结构
赛诺菲－安万特公司筛选并确定氯吡格雷的两个多晶型结构：晶型 I & 晶型 II
α=γ=90° β •晶型 I ——单斜晶型立体构象
α=β=γ=90° •晶型II ——正交晶型立体构象
理化稳定性较差
INN: International Non-proprietary Name，国际非专利名称
300mg负荷量波立维在3小时内快速达到全面抑制血小板聚集功能1
健康受试者
100
*
Mean inhibition (%)
80 60 40 20 0 -20
*
*
*
*
氯吡格雷 75 mg 氯吡格雷 300 mg
*
1.5
3
6 时间 (小时)
24
27
48
(n = 20/group)
*p < 0.002 vs clopidogrel 75 mg
受体不可逆结合,使血小板永久失活;

口服吸收后85%在肠道被脂酶水解灭活； 15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是细胞色素P450同 工酶系CYP3A4、CYP2C19，CYP2B6、CYP1A2也有一定作用；

血浆非活性代谢产物的消除半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为 30分钟；

4倍剂量，可使活性代谢产物浓度加倍
18个copies, 5个国家
印度, 中国, 阿根廷,乌拉圭 ,多米尼加共和国
含量测定－9个仿制品低于允许范围95～105％
印 度
中国
50% of the samples did not comply with the 95–105% limits for content
含量<95%
国产某仿制品(No16)杂质含量高出波立维近5倍
N=20 N=20
0
N=20 N=20 N=21 N=19 N=30 N=24 N=21 N=19 N=11 N=17 N=22 N=20
-10 -20
10 mg
25 mg
50 mg
75 mg
100 mg
250 mg b.i.d.
安慰剂
氯吡格雷
DAY 7 DAY 28
噻氯吡啶
Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo & Haemo. 1996; 76(6): 939-943
氯吡格雷治疗的药学基础
抗血小板治疗药物的发展历程
1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物 单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险
阿司匹林 第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜等
噻氯匹定
氯吡格雷
2001年SFDA批准在中国上市 疗效/安全性被大量循证医学证实
颈动脉血流 (% 降低)
--100 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Time (minutes)
1. Herbert JM et al. Thromb Haemost 1998; 80: 512–18.
抑制血栓形成：氯吡格雷＋ 阿司匹林协同作用
支架模型
理化稳定性更高的结构
氯吡格雷晶型的转化过程
Form I
Form II
氯吡格雷晶型II具有最佳的热力学稳定性
相关专利号：ZL99807458.6
/sipo2008/
氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体
R-旋光异构体无抗血小板活性 人体耐受性差 是氯吡格雷中最主要的杂质成分
对2个药品（甲苯咪唑，棕榈氯霉素）规定晶型检查。
氯吡格雷晶型的转化过程
Form I
Form II
氯吡格雷晶型II具有最佳的热力学稳定性
相关专利号：US Pat. App No.20070117837 French Pat App No.9807464
氯吡格雷的两种晶型构象比较
晶型I：单斜晶型
.
晶型II：正交晶型
*普拉格雷 *替格瑞洛
85％
CYP2C19是 氯吡格雷活化 的重要催化酶
15％
非活性代谢物
氯 吡 格 雷 的 活 化
活性代谢物
SR26334
氯吡格雷化合物结构
• 通用名: 硫酸氢氯吡格雷 • 类别: ADP受体拮抗剂 • 分子量 = 419.9
1. Clopidogrel Prescribing Information, US, February 2002.
与国内氯吡格雷某仿制品的副作用比较
病人数
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 胃肠道 皮疹 2 1 5 3 Talcom(n=35) Plavix(n=33)
中国急救医学06年7月第26卷第7期
溶出度比较
美国药典（USP 第24版): 30 分钟溶出达75% (Q≥75%)
结果
3批原研 94–96%
对照组 (未灌注) 栓子重 20 mg
ASA 10 mg/kg IV 栓子重 18 mg
氯吡格雷 5 mg/kg IV 栓子重 8 mg
氯吡格雷5 mg/kg IV 加 ASA 10 mg/kg IV 栓子重 1 mg
1. Makkar RR et al. Eur Heart J 1998; 19: 1538–46.
小
结
各国仿制药质量显示出很大的不稳定性
多数仿制药质量与原研比有差距
杂质含量偏高 有效含量偏低 体外溶出度数据离散 抗氧剂含量偏高 保障药品质量才能保障用药安全！
谢 谢！
1. Data on file, Sanofi-Synthé labo, 1999, internal report PDY 3494.
抑制血栓形成：氯吡格雷＋ 阿司匹林协同作用
动物试验模型
Clopidogrel (10 mg/kg) 0 ASA (10 mg/kg) Clopidogrel plus ASA (10 mg/kg plus 10 mg/kg) 安慰剂
样本 : 2个样品不符合规定 No. 3 : 仅 51.3% No. 13 : 60.9% When the other time points were also taken into account, several copies showed different, much faster or non homogeneous
动脉粥样硬化血栓形成：ACS、卒中和PAD的共同病理基础
不稳定心绞痛
无Q波心梗
Q波心梗
卒中
PAD
共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成