泊沙康唑在预防和治疗 侵袭性真菌病中的应用
侵袭性真菌感染(IFI)的流行病学特征

近年来因侵袭性真菌感染（IFI）所致的发病和死亡人数 逐年增多。 IFI的感染率： 1. 美国疾病预防与控制中心(CDC)的流行病学研究显示： 侵袭性真菌感染的年发病率为178.3/100万[1].

2. 1999到2003年在对血液科病人回顾性队列调查发现， IFI的感染率约为5% [2].
第二次IFD
移植过程及环孢菌素浓度监测

移植过程顺利，移植+8天曾合并肛周感染，体 温37.5 ℃ ,没有出现侵袭性真菌病情况 移植过程中，环孢菌素浓度稳定
移植时间 -9 -8 -7 -6 CTX -5 CTX -3 90 -2 113 -1
环孢菌素浓度（ng/ml）
-
-
-
Flu+Ara-C Flu+Ara-C
三唑类药物的化学结构

所有三唑类抗真菌药物都共有一个通用基团（红色） 泊沙康唑和伊曲康唑有一个延长的侧链（绿色） 延长的侧链可以和受体部位紧密而稳定的结合，减少耐药的风险 氟康唑 泊沙康唑
HO CH3 O N N F N N N O H F F F N N O N N
N
N OH N N N
接合菌病：流行病学和发病机制

接合菌包括许多不同菌种，在非洲、东南亚、和南美洲的发病率较高


主要感染途径：吸入至鼻窦和肺、口服进入胃肠道和通过皮肤创伤
根霉菌是最常见的菌种 常见于实体器官移植、HIV、血液肿瘤、糖尿病和创伤/烧伤 未治患者死亡率接近100%* 两性霉素B（只有静脉制剂）是唯一的治疗选择，肾毒性的副作用 严重限制了其长期使用
血浆 肺泡细胞 肺上皮黏液层
n=21
泊沙康唑在肺部可达到理想浓度
9. Conte JE et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:703-707.
常用唑类药代动力学参数
参数 生物利用度 蛋白结合率 泊沙康唑 受剂量和食物影响 >98% 氟康唑 >90% 11% 0.7-0.8 2-4 0.014 肝：11%代谢 22-31 80% 原 形 从 尿 中排出 伊曲康唑 50-75% 99% 11 4-5 0.2-0.4 肝：CYP3A4 35-64 肝 <1% 原 形 从 尿 中排出 伏立康唑 >95% 58% 4.6 1-2 0.2-0.5 肝 ： CYP2C19 ， 2C9，3A4 6-24（变化的） 肝 <2% 原形从尿中排 出
霉
霉
孢子
菌
菌
菌
菌
菌
菌
菌
菌
ND，没有确定。
毛癣
黄曲
咽曲
黑曲
土曲
皮炎
白色
克柔
光滑
新型
念珠
茄病
氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑
X X X
X X X
X X
X X
X X X X
X X X X
+/X +/X X X X
X X X X
X X X X
X X X X X +/- X X +/- X
1. Sabatelli F et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:2009.
1.Pfaller, M.A. and D.J. Diekema, Epidemiology of invasive mycoses in North America. Crit Rev Microbiol, 2010. 36(1): p. 1-53. 2.Pagano, L., et al., The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica, 2006. 91(8): p. 1068-75

人类中不常见，但有逐年增高趋势


死亡率高，治疗选择有限

25.Clinical miobiology and infecton 2011, 17;1859-1867
Case 1
•男性，37岁，2013年3月11日，主因 发热伴牙龈出血1天入院 • 诊断：ph+急性淋巴细胞白血病 • 治疗：VDCLP联合伊马替尼诱导缓 解后VDCP、MA、大剂量MTX等方案联 合伊马替尼巩固治疗 • 治疗过程中多次发生侵袭性真菌病。 • 2014年2月26日行非血缘异基因造 血干细胞移植治疗。
Vd/F(L/kg) 7-25 Tmax(h) 3-6
CL(L/h/kg) 0.25-0.5 代谢 T1/2(h) 排泄途径 肝：葡萄糖苷酸化 (UDP 酸化代谢) 15-35 <1%原形从尿中排出 66% 原形从粪便中排 出
曲霉菌感染

曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉 [1]。 曲霉感染发病率的增高更需重视，因为它对患者生命的危 害更严重。侵袭性曲霉病未能及早诊治的病死率高达90100% [2]。 美国霉菌发病率由20世纪80年代的8.4/100万增至90年代的 12.4/100万 [3]。在欧洲，近几年曲霉菌的感染比例也逐年 增加 [4] 。


Rees, J.R., et al., The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis, 1998. 27(5): p. 1138-47. Pagano, L., et al., The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica, 2006. 91(8): p. 1068-75.
作用机制
Modified from MSD profile：CAN-2010-W-6004-ST-5B
抗真菌药物分类
分类
代表性药物
中文名 英文名 Amphotericin B及ABLC、 ABCD、L-AmB
多烯类 第一代 第二代 第一代
三唑类 第二代 嘧啶类 丙烯胺类 棘白菌素类 胞嘧啶
两性霉素B及衍生物
尖端
球孢
荚膜
其它
X X X ND X X X
接合
菌
接合菌（毛霉、根霉）敏感性数据
根霉属
毛霉属
15. Almyroudis NG, Sutton DA, Fothergill AW, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(7):2587-90.
上皮细胞与抗真菌药物（泊
H3C
伊曲康唑
CH3 H3C N N O
N N O O
N N
伏立康唑
N N CH3 F OH
N
N
N
O
H
Cl
Cl
F
N
N
F
三唑类抗真菌药物的抗菌谱比较

氟康唑仅作用于酵母菌有活性 伊曲康唑不是对所有曲霉菌均有活性 只有泊沙康唑对接合菌有活性
菌 胞浆
霉菌
霉菌
牙生
念珠
念珠
念珠
隐球
镰刀
菌
子菌
组织
赛多
诊断：鼻眶脑型毛霉菌感染
两性霉素B脂质体，逐渐加量至3mg/kg/d
一周后行颅内脓肿清除及鼻内镜鼻窦手术，术后病 理显示毛霉菌，持续应用两性霉素B脂质体 出现肾损害，将两性霉素B脂质体减量应用，同时 联合口服泊沙康唑 400mg bid 巩固治疗期间持续应用泊沙康唑，骨髓抑制期联合 两性霉素B
两次行鼻窦清理、右眶纸板切除术、筛板切除修补 术 行自体外周血造血干细胞移植，联合应用两性霉素 B及泊沙康唑预防真菌，过程顺利 停用泊沙康唑及两性霉素B出院，随访至今白血病 持续缓解，感染无反复 （泊沙康唑口服持续14个月）
105
移植时间
0
1
2
4
5
环孢菌素浓度（ng/ml）
132
202
258
301
294
6 325 质子泵抑制 剂
7பைடு நூலகம்
8 338 碳青霉烯
305
移植时间
9
11
12
13
14
环孢菌素浓度（ng/ml）
284
306
336
309
311
15 352 钙离子拮抗 剂
16
18
327
334
Case 2




女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天” 入院 血常规：白细胞2.32×109/L，血红蛋白51g/L，血小 板23×109/L；骨穿及白血病免疫分型考虑急性髓细胞 白血病M2b；染色体46XX,t（8，21）[3]/46XX [15]；融合基因AML1-ETO阳性 HAD方案化疗 骨髓抑制期出现头痛、右眼肿涨及鼻腔分泌物，行鼻窥镜 显示局部粘膜发黑，予局部清理，3天后分泌物培养均为 毛霉菌 核磁示双侧额叶底部感染并局部脓肿形成，右侧眶内感染 并内直肌与眶内壁间脓肿 鼻内窥镜病理显示毛霉菌

1. 中华医学会重症医学分会, 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007). 中华内科杂志, 2007. 2.Kontoyiannis, D.P. and G.P. Bodey, Invasive aspergillosis in 2002: an update. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2002. 21(3): p. 161-72. 3.Rees, J.R., et al., The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis, 1998. 27(5): p. 1138-47. 4.Koch, S., F.M. Hohne, and H.J. Tietz, Incidence of systemic mycoses in autopsy material. Mycoses, 2004. 47(1-2): p. 40-6.