培美曲塞二钠
【用法用量】1.应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。

2.本品只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照“静脉滴注准备”的说明进行。

3.恶性胸膜间皮瘤：本品联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg/m2滴注本品超过10分钟，顺铂的推荐剂量为75mg/m2滴注超过2小时，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。

接受顺铂治疗要有水化方案。

具体可参见顺铂说明书。

4.预服药物：皮质类固醇—未预服皮质类固醇药物的患者，应用本品皮疹发生率较高。

预服地塞米松(或相似药物)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。

给药方法：地塞米松4mg口服每日2次，本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。

5.维生素补充：为了减少毒性反应，本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。

6.服用时间：第一次给予本品治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21天可停服。

患者还需在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与本品用药在同一天进行。

7.叶酸给药剂量：350-1000ug,常用剂量是400ug；维生素B12剂量1000ug。

【注意事项】1.本品应在有抗肿瘤药物应用经验的合格医师指导下使用。

2.应在有足够诊断与治疗技术的医疗机构进行本品治疗，这也可以保证并发症的及时处理。

3.临床研究中看到的治疗相关不良反
应均是可以恢复的。

4.给药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。

5.地塞米松（或相似药物）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。

6.本品是否导致体液储留例如胸水或腹水还不清楚。

对于临床有明显症状的体液储留患者，可以考虑本品用药前进行体腔积液引流。

7.主要通过尿路以原药形式排除体外。

如果患者肌酐清除率345mL/min，本品ò无需剂量调整。

对于肌酐清除率8.临床研究中，曾有一位严重肾功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受
叶酸和维生素B12补充治疗，接受单药本品治疗后，死于药物相关毒性。

【不良反应】尚不明确。

【禁忌】尚不明确。

【适应症】本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

【药物相互作用】1.化疗药物—顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。

2.维生素—同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。

3.细胞色素P450酶对药物代谢—体外肝脏微球蛋白预测研究结果显示，培美曲塞未导致通过CYP3A酶,CYP2D6酶,CYP2C9酶和CYP1A2酶代谢的药物清除率降低。

没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素P450同
工酶的影响。

因为，如果按照推荐的给药日程（每21天1次），本品对任何酶均无明显诱导作用。

4.阿司匹林—给予低到中等剂量(每6
小时325mg)的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学。

高剂量的
阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。

5.布洛芬—肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为400mg，4次/日时，可使培美曲塞的清除率降低20%（AUC增加20%）。

更高剂量的布洛芬对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。

6.本品主要通过肾小球的过滤和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。

同时给予对肾脏有危害的药物会延迟本品的清除，同时给予增加肾小管负担的其他药物（例如丙磺舒）也可能延迟本品的清除。

7.对于肾脏功能正常（肌酐清除率的患者380ml/min）的患者，本品可以和布洛芬同时用药(400mg,4次/日)，但是对于有轻到中度肾功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min 之间）的患者，本品与布洛芬同时使用要小心。

有轻到中度肾功能不全的患者，在应用本品治疗前2天、用药当天和用药后2天，不要使用半衰期短的非甾体类抗炎药。

8.长半衰期的非甾体类抗炎药与本品潜在相互作用，目前还不确定。

但在应用本品治疗前5天、用药当天和用药后2天，也要中断非甾体类抗炎药的治疗。

如果一定要应用非甾体类抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制、肾脏及胃肠道的毒性。

【药理毒理】1.培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。

一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。

2.多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。

3.多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。

多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而
也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。

4.临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系的生长。

间皮瘤细胞系MSTO?211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。

5.人群药效学分析采用的指标是绝对中性粒细胞计数，此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和维生素B12的补充治疗。

5.通过观察粒细胞最低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与本品全身给药剂量呈负相关关系。

研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其绝对粒细胞计数下降的会更为严重。

叶酸和维生素B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。

经过培美曲塞多周期治疗，未见对中性粒细胞的累积毒性。

6.培美曲塞全身给药后，中性粒细胞下降至最低点的时间约为8-9.6天，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为4.2-7.5天。

7.遗传毒性：小鼠骨髓体内微核测定显示培美曲塞是断裂剂，但体外的多个实验研究（Ames测定，CHO细胞测定）均未显示致突变作用。

8.生殖毒性：培美曲塞按照
0.1mg/kg/日或更大剂量（相当于人类推荐用量的1/1666）给予雄性小鼠，可导致生育能力下降、精液过少和睾丸萎缩。

【老人用药】按照所有患者的剂量调整方法进行，无需特殊方案(参见[药代动力学]中特殊人群部分)。

【包装】袋装
【药物过量】未进行该项实验且无参考文献。

【国家/地区】国产
【剂型】原料药
【药代动力学】1.培美曲塞评价在426例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为0.2-838mg/m2，10分钟静脉内给药。

2.培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24小时内，70%-90%的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。

3.培美曲塞总体清除率为91.8mL/min(肌酐清除率是90mL/min)，对于肾功能正常的患者，体内半衰期为3.5小时。

随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。

随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC和最高血浆浓度(Cmax)。

会成比例增加。

多周期治疗并未改变培美曲塞的参数。

4.培美曲塞呈现一稳态分布容积为16.1升。

5.体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81%，且不受肾功能影响。

【成份】谷氨酸，N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲酰基]-，二钠盐，七水合物。