人JAK3 人JAK1
V722I
P132T G871E
急性巨核细胞白血病
子宫平滑肌瘤
2008 WHO分类系统
慢性粒细胞白血病，BCR-ABLI阳性
慢性中性粒细胞白血病 真性细胞增多症
原发性骨髓纤维化
原发性血小板增多症 慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特殊类型
肥大细胞增生症
皮肤肥大细胞增生症 系统性肥大细胞增生症 肥大细胞白血病 肥大细胞肉瘤 皮肤外肥大细胞肿瘤 骨髓增殖性肿瘤，无法分类
泪滴样红细胞
血窦内皮细 胞膨大，向窦 内凸出，内皮 细胞间隙明显 狭窄，使红细 胞难以通过， 因而造成红细 胞在脾循环中 破坏或轻微挤 压后使红细胞 呈泪滴状。
形态学检查
纤维化前期 纤维化期
1.骨髓尚未纤维化，增生一般明显活 1.纤维组织增生，骨硬度增加，出现干 抽（drytap）。有核细胞增生大多减低， 跃； 2.粒系，原始粒细胞少见，以中晚幼 其比例和正常血涂片相当； 细胞及杆状分叶为主，不见原始细胞 2.粒系% ↑，原始细胞可轻度增加； 3.有核红往往减少，泪滴红易见； 簇； 3.红系细胞减少，早期红细胞比例增 4.巨核不定，可见大型巨。 活检：1.纤维组织弥漫性增生； 骨髓象 多； 4.巨核细胞显著异常，在髓窦和骨小 2.纤维细胞逗点状、细长状，网状纤维 梁旁常见大小不一的巨核细胞成簇增 条索状浸润造血组织； 生，多数体积增大，裸核巨常见； 3.造血组织被纤维组织替代，粒红少量 5.前期患者巨核细胞不典型增生比其 残余； 他MPN更加明显。网硬蛋白轻度增 4.巨核细胞呈聚集性、异位性，显著异 型性改变 加，血管常多见增加。 5.网硬蛋白、骨质、骨小梁明显增多。
改善脾区的压迫 症状
常见治疗手段
药物治疗
雄激素、糖皮质激素：改善贫血
沙利度胺、来那度胺、pomalidomide联合泼尼松
JAK抑制剂：Ruxolitinib(磷酸鲁索替尼)、CEP-701、XL019、TG101348和ITF2357 羟基脲：减小巨脾一线药物
α -干扰素：抑制PDGF活性抑制骨髓纤维化的进程，抑制M-CSF抑制髓外造血 适合人群：（１）无巨脾（ ＜１０ ｃｍ）；（２）无白细胞减少或血小板减少；（３）轻度ＭＦ （ＭＦ １ ～２ 级）。 维生素D类：1,25-二羟维生素D3（罗盖全）抑制巨核细胞增殖减少PDGF释放，促进巨噬细胞分 化，以促进胶原的吸收和分解（高钙血症）
原发性骨髓纤维化（PMF）
原因不明的骨髓弥漫性纤维组织和骨质增生，伴髓外造血的一种疾病。 – 增生血细胞（巨核细胞）释放PDGF、TGF-B----刺激原纤维细胞分裂和增殖。 – PMF是造血细胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴结髓样化生不是MF的代偿作 用，是本病特有表现。 – 正常细胞含G6PD同功酶A，有些为B，MF只有一种G6PD同功酶，提示来自一个 干细胞克隆。
诊断：
基础病+本病+ 发病年龄+病因治疗有效
治疗： 去除病因+ 骨纤治疗
鉴别诊断
预后
中位生存期报道不一，一般为4-5年，存活10年也不少见 脾大同时伴有脾功能亢进、门脉高压
进展期的高代谢可导致恶病质
5—20%转化为急性白血病
治疗原则
尚无特效治疗措施，根据骨髓纤维增生程度和临床表现采取相应措施：
JAK-STAT信号途径
JAK突变与疾病相关性
JAKs 果蝇Hopscotch 突变位点 E695K G341E V617F 人JAK2 白血病 相关疾病 淋巴细胞增生性疾病
骨髓增生性肿瘤
真性红细胞增多症 急性巨核细胞白血病 急性淋巴细胞白血病 急性巨核细胞白血病 急性巨核细胞白血病
K539L
T875N 682-686位氨基酸缺失 A572V
临床表现
早期可无症状（30%）或仅表现为乏力多汗、消瘦、体重减轻等代谢亢进症
状，或出现腹胀、胃纳减退、左上腹或中上腹饱胀、脾大等压迫症状。
严重者可有骨痛、发热、出血，高尿酸血症（肾结石、痛风性关节炎），胸腹 水、瘙痒、也有合并肝硬化。
巨脾是本病突出体征之一 1cm/年
形态学检查
纤维化前期
骨髓纤维化
目录
概述
病因及流行病学 临床表现 相关检查及诊断 预后
治疗
MPN
骨髓增生性肿瘤（MPN） 是分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞不断 地克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病 包括
– 慢性粒细胞白血病 CML 费城染色体呈“阳性” – 真性红细胞增多症 poIycythemia vera PV
2008 WHO分类系统
在修订的2008 WHO分类系统中，有无JAK2突变成为MPN主要的诊断 指标。 （1）如果JAK2突变阳性，血红蛋白增加，骨髓红系细胞明显增生可以诊 断PV，即使血红蛋白低于以往WHO规定的指标值，但却持续超过正常值 20g/L的PV也可以确诊。 （2）如果JAK2突变阳性，血小板仅仅持续大于450X109/L,骨髓巨核细胞 增生，可以诊断ET。
改善骨髓造血功能
纠正贫血、出血 缓解脾/肝肿大引起的压迫症状 延长生存
治疗策略
纠正贫血
细胞毒治疗
脾区
雄激素、糖皮质激素 EPO、输血
苯丁酸氮芥、羟基脲
可加速幼红细胞 的成熟及释放， 改善骨髓造血环 境.
脾切除、脾照射 羟基脲、免疫抑制剂 JAK抑制剂
抑制造血祖细胞 的异常增殖，抑 制免疫
B.中期（骨髓萎缩纤维化）：造血细胞（以巨核细胞多见）30%，纤维组织5060%，纤维增生，骨小梁增加
C.晚期（骨髓纤维化和骨质硬化）：骨小梁30%，造血细胞大量减少，仅有大量 巨核细胞
A
全血细胞增生期
B
骨髓萎缩纤维化期
C
骨髓纤维化和骨质硬化期
PMF WHO 2008 诊断标准
诊断需符合3条主要标准和2条次要标准 主要标准 1. 有巨核细胞增殖和异型性a，常伴有网状纤维或胶原纤维增生，或如无网状纤维增多，巨
费城染色体呈“阴性”
继发MF
•真性红细胞增多症 (PV) – 原发性血小板增多症 primary ET •慢性粒细胞性白血病 (CML) thrombocytosis •原发性血小板增多症 (ET) •骨髓纤维化 (MF) – 原发性骨髓纤维化 PMF
– 临床表现为一系或多系的血细胞减少和或细胞增多，外周血出现幼 红、幼粒细胞、骨髓纤维化和髓外造血（EMH），常致肝、脾或淋 巴结肿大 JAK2V617F突变PV患者中检出率95%~98%;在ET和PMF患者中检出率 50%~60%。其他多种突变陆续被发现。
临床表现：
原发病+骨髓纤维化 有明显病因 ,多见于恶性肿瘤、感染(主要是结核) 和暴露于某些毒物和电离辐射后、骨髓转移癌所致 者,一般病程短,脾略大,骨髓中可找到癌细胞,部分可 找到原发病灶,纤维化也较局限。无JAK2V617F、 MPL W515FK/L突变。
实验室检查： 血象+骨癌、中毒 、放射骨髓损害
脾
肝
淋巴结
克隆性造血祖细胞（巨核系）异常增生
巨核成熟障碍 在骨髓大量死亡 释放PDGF、TGF-β EGF* 纤维母细胞分裂增殖 分泌胶原
胶原蛋白在骨髓基质过度沉积
MF
*PDGF 血小板来源的生长因子 TGF-β 转化生长因子β EGF 表皮生长因子
病因及流行病学
本病病因不明,与接触苯或电离辐射有关,某些病例呈常染色体隐性遗传趋势
骨髓移植：异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）是迄今唯一可望治愈PMF的方法， 但适应人群非常狭窄 脾切除、放疗 支持治疗：输血，输板，EPO,除铁等。
中华临床医师杂志（电子版）２０１３ 年３ 月第７ 卷第５ 期
IWG-MRT疗效判断标准
1. 完全缓解（CR） (1)疾病相关的症状和体征，包括可触及的肝脾肿大完全消失。 (2)外周血细胞计数缓解的定义为Hb≥110g/L，PLT≥100×109/L，ANC≥1×109/。而且，所有3系细胞计数不应高于正常上限。 （3）在未做脾切除术的情况下，外周血涂片白细胞分类计数正常，包括无有核红细胞、原始细胞和幼稚粒细胞a。 (4)骨髓组织学缓解的定义是符合年龄校准的有核细胞数量等级，原始粒细胞<5%，骨髓纤维化分级≤1级b。 2. 部分缓解（PR） 符合CR中除骨髓组织学缓解外的全部标准。评定PR时需复查一次骨髓活检，以查出可能有或没有虽然不能达到CR标准但 临床改善（CI）既不符合CR/PR，又不符合PD标准（见下）,能满足以下条件之一，并持续≥8周。 却是利好的改变。 3. （1）Hb水平增高至少20g/L或脱离输血（只适用于Hb基础水平<100g/L的患者）c。
本病少见，年发病率0.6-1.3/100000，美国发病率为1.5/10万。中位生存时 间3.5-5.5年，约5％一20％的患者最终转化为急性白血病
发病年龄50-70岁（中位年龄65岁）少数病例会出现幼小儿童 男女发病率相似
Pathol Biol(Paris)，2001，49：164-166． Acta Haematol，1991，85：124-127．
a小到大的巨核细胞伴有核/浆比
异常和深染的球形或不规则分叶 的细胞以及密集成簇。
b要求在血清铁蛋白减低的情况下，
核细胞的改变必须伴有骨髓有核细胞增多，且呈粒系细胞增殖而红系细常减少（即纤维
化前期的细胞期）。 2. 3. 不符合真性红细胞增多症b、BCR-ABL+慢性粒细胞白血病c、骨髓增生异常综合征d或其 他髓系肿瘤的WHO诊断标准。 有JAK2V617F或其他克隆性标志（如MPL515W L/K），或无克隆性标志，应无证据表 明骨髓纤维化或其他改变是继发于感染，自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病，毛细胞 白血病或其他淋系肿瘤，转移性肿瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患e。 次要标准 1. 2. 3. 4. 外周血涂片有幼粒、幼红细胞。 血清乳酸脱氢酶水平增高。 贫血f。 脾脏肿大f。