关键质量属性（CQAs）
定义-物理、化学、生物学或微生物学属性或性状（限度、范 围或分布） 用于指导工艺开发 随着对知识及工艺理解的增加，可以修改CQAs目录
原料药的CQAs
通常包括影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的性质或性 状 杂质-重要的潜在CQAs 风险评估的方法对质量属性排序，知识用于起始阶段、用 研发数据持续评估
设计空间
物料属性及工艺参数对CQA的重要性和影响、设计空间的限度取决 于对工艺及产品的理解程度 开发设计空间-知识、基本原则、对工艺的经验；模型支持 用单元操作（反应、结晶、蒸馏、精制）或单元操作的组合确定 单元操作可以是不连续的 申请人最好能提供批准后管理设计空间内改变的建议-如何评估审计 空间内的改变对产品质量的影响（知识、控制策略及方法）
Design formulation and process to meet product CQAs
设计可以重复稳健地符合产品关键 质量属性的处方和工艺
Continually monitor and update process to assure consistent quality 对工艺进行持续监测与升级 以确保产品质量的一贯性
起始物料和物料来源的筛选-申报
辨识所有的起始物料或物料来源 提供合适的质量标准 解释合成及半合成原料药的起始物料的合理性
起始物料和物料来源的筛选-申报
1. 合成原料药起始物料的选择依据
确认每一个起始物料的适当性 分析方法检测起始物料中杂质的能力 后续工艺步骤中杂质及衍生物的去向和消除方法 每个起始物料的质量标准如何有助于控制策略 现行的原料药生产的合成路线图、标出起始物料-起始物料的质量标准
QbD的元素：
产品目标特性（TPP,安全、有效、质量可控性） • • • • • 关键质量特性（CQAs） 风险评估 设计空间 控制策略
操作空间 注：QbD的核心内容在于对工艺的理 解（物料属性和工艺参数对于关键质 量属性的影响），继而在此基础上得 到工艺的设计空间和控制策略。 获得CQAs与 工艺参数和物 料属性的关 系—知识空间
PAT—获得知识空间和设计空间的利器
• PAT (Process Analytical Technology) ： 过程分析技术, 通过应用不同的仪器实现离线或在线 的物理或化学特性检 测。 • PAT 的应用包括: Off-line , At-line 和On-line 三种应用方 式, 可以根据不同的目的，选用不同的设备和应用方式。
化学合成原料药起始物料的筛选-总则
2. 半合成原料药起始物料的筛选
定义-指通过化学合成的组合及生物来源组分（发酵或植物提取）被 引入结构组成的物质
起始物料可以是物料来源（微生物或植物） 也可以是合成工艺中的一个分离中间体（符合化学合成原料的起始物料原 则） 应具体评价可否对起始物料进行特性分析-杂质概况、发酵或提取工艺对 API的杂质概况的影响、讨论来源于微生物的风险及其他污染
Identify and control sources of variability in material and process 确定并控制物料和工艺的变异 性的来源
Understand impact of material attributes and process parameters on product CQAs 理解物料及工艺参数的属性对产品 关键质量属性（CQA）的影响
QbD的成分
Product & process design and development 生产或工艺设计与开发
Quality by Design
Define desired product performance upfront; identify product CQAs
前面定义产品的理想性能， 确定产品关键质量属性（CQA）
工艺研究的过程及组成
路线选择
• 1、安全—溶剂、重金属、基因毒性杂质等 • 2、环保—环境承受、工艺规模、三废排放等 • 3、工艺性能—工艺的放大、工艺的收率、分子效率
化学合成原料药起始物料的筛选-总则
1. 化学合成原料药起始物料的筛选
起始物料选择的原则-例4
改变起始物料的物料属性或操作条件对原料药质量的潜在影响小 充分描述原料药的生产工艺，以便理解杂质如何生成、工艺对杂质生成的 影响、结果、如何去除杂质、如何提出控制策略 起始物料是GMP的起点 起始物料应具有明确的化学特性及结构-不能分离的中间体通常不适合 起始物料是原料药的重要结构片段-用来制备盐、酯或其他简单衍生物的 常用化学品是试剂
原料药开发与制造新概念的学习
陈义朗
引言
• CTD（通用技术文件）格式在ICH协议国家和我国已经在强 化实施。CTD格式提供了一种通行的研究模式，明确了研 究的内容——即告诉我们应该做些什么？
• 那怎么做呢？
引言—怎么做？
• 各种研究工作的指导原则： • 稳定性、分析方法验证、溶剂残留、杂质研究、结构确 证研究等
• 但是：怎么开展药物的工艺开发，以及指导药物的生产呢？
基于风险的方法—ICH的观点
检验
ห้องสมุดไป่ตู้
生产
设计
FDA面向21世纪之医药cGMPs -- 基于风险的方法
FDA 在2004 年秋发表之5 份指南报告 PAT -- 创新药品开发，生产，及质验之框架（基于良好的 认识） 无菌生产的洁净药品之cGMP（基于良好的生产管理规程） 应用于临床之计算机系统（良好的临床过程和数据的管理） 组合产品之cGMP（基于良好的生产管理规程） 制药cGMP之质量体系方法（基于良好的生产管理规程）
关键质量属性（CQAs）
1、与制剂研发的联系 建立质量标准的依据之一：在制剂中的用途 物理、化学、生物与微生物属性对制剂产品的影响（有关物质、溶剂残 留等） 2、晶型（特别指出） 口服难溶性药物，晶型可能影响生物等效（等量等效，溶出曲线拟合 度） 因此，提前开展晶型的研究显得非常重要。 选定合适的晶型（特别是原研晶型保护影响药品上市时间的情况下） 还关系到项目立项可行性和时机 当然有时候还要关心粒度和比重！
变更、合成路线变更应满足批准后变更的要求
起始物料和物料来源的筛选-申报
1. 合成原料药起始物料的选择依据
市售化学品为起始物料 通常无需做合理化解释 市售化学品作为已存在的、非药用的商品销售 委托合成制备的化学品不属于市售品 委托合成的化学品做起始物料 需要做合理化解释 起始物料的精制步骤作为原料药生产工艺的一部分-分别制定质量标准
PAT: 通过知识强化途径确保产品质量
PAT的目的
过程分析技术PAT
过程分析技术PAT
原料药的晶型﹑颗粒大小及型状影响原料药工艺过程
过程分析技术PAT
原料药的晶型﹑颗粒大小及型状影响制剂工艺过程
FDA指南
工业PAT技术
多变量数据采集与分析
用于化学反应分析的实时分析法
连续数据采集
- 化学反应组分(反应物, 中间体, 产物, 副产物, 催化剂, 等) - 化学反应程度(起始, 速率/动态, 浓度, 终点, 等) - 化学反应动力学和基理(基本概念的理解) - 关键工艺过程参数(临界条件，安全，控制，等) - 工艺过程效率和无错率(质量，重复性，产率，等)
实际条件下分析
- 其它方法难以分析出来的组分 - 对O2或H2O敏感的或不稳定的反应混合物 - 高毒性、危险性、或暴炸性的反应混合物 - 低/高温度或压力 - 无干扰、侵入、或物料损失
Risk assessment and risk control 风险评估和风险控制
实施QbD的有益效果及必要
• 确保病人有更高水平质量保证的产品 o 提高产品和工艺设计，理解在制造方面质量风险管理 o 监控跟踪和趋势分析产品和生产过程的需要 o 持续改进的机会 • 节省开支，提高企业的生产效率 o 提高工艺的效率 o 最小化/排除潜在法规问题。 o 提供不断改进的机会 o 促进创新 • 更有效的监督管理 o 便捷的验收后工艺变化及调整 o FDA已经要求药品的ANDA申请资料中要采用QbD思想开展研究工作
基于风险管理和科学知识理解和辨识 影响CQA的工艺参数和物料属性 (评价、理解和细化工艺的系统方式) 知识空间 设计空间和监管的灵活程度
过去的知识、实验、风险评估辨 识影响CQAs的物料属性（原料、 起始物料、试剂、溶剂、工艺助 剂中间体的属性）和工艺参数
设计可用于整个生命周期的控制策 略 得到用于制备的操作空间
设计空间—为操作提供了更多的灵活性
定义-输入变量（如:物料属性）与已经证明能提供质量保证的工艺参数的多 维组合及相互作用 重点研究：重要的物料属性和关键的工艺参数 设计空间内的操作不认为是变更 超出设计空间的运行需要启动药监部门的批准后变更程序（Postapproval Change） 设计空间由申请人提出，药监部门评估与批准 Q8中关于基于加强方式设计空间的要求同样适用于原料药
确定合适的物料标准和工艺参数范围的步骤（加强）
辨识工艺变化的潜在因素 辨识可能对API质量有重要影响的物料属性（重要的物料属性）和工 艺参数（关键的工艺参数） 设计并开展研究来确认物料属性及工艺参数与CQAs的关系
机理、动力学评价、多变量实验设计、模拟实验、建立模型等 PAT是重要的实验工具
QBD的法规基础和范畴
质量源于设计（QbD）与医药质量体系（PQS）之间的关系
什么是QBD？
• 质量源于设计：一种系统的药物开发的方法，它从预先确定 的目标出发，基于科学和质量风险管理，把研究重点放在对 产品和生产工艺的理解以及控制策略。 • ——ICH Q8（R2） • 涵义： • 系统发展 • 开始预订的目标— 预设目标，有的放矢，但是可以更改 • 强调产品和过程的理解和过程控制— 实质是在做什么？ • 基于健全的科学和质量风险管理——开展工作的工具