黏着斑激酶的磷酸化水平降低，肿瘤细胞的程序性
凋亡减少；１５名ＣＴＣｓ水平可测的受试者中，有５３％
的人体内ＣＴＣｓ水平下降３０％或以上，而在所有受 试者中，有５８％的人体内ＣＥＣｓ水平下降，但几乎无
人其ＤＣＥ—ＭＲＩ检查发生变化；有１４名受试者的病 情稳定持续４个月或更长时间，且受试的胃癌和
ＣＡＳ：９０５８５４－０２－６
ＡＴＰ结合位点，抑制其自身磷酸化，尤其对ＩＧＦ—Ｉ受 体更具特异性抑制活性。 本品化学结构式：
源二聚体便自身磷酸化，并激活下游Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ／丝
氨酸一苏氨酸蛋白激酶雷帕霉素靶蛋白（ｒｏＴＯＲ）和
Ｒａｓ／有丝分裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）等信号通 路，最终抑制细胞凋亡，促进细胞生长和迁移，导致
肿瘤的生长和转移。至今未发现ＩＧＦ—Ｉ受体可发生 致癌性突变，但已发现，在结肠、乳腺、肺和前列腺癌
受体和ＩＲ双重抑制剂，可竞争性结合于两受体的
胰岛素样生长因子一ｌ（ＩＧＦ．Ｉ）受体是一种跨膜 受体酪氨酸激酶，与许多人类肿瘤的发生发展密切
相关，由胞外ａ亚单位和含跨膜及胞内区部分的
Ｂ亚单位构成，其中ｄ亚单位负责与ＩＧＦ—Ｉ和一ＩＩ等 可溶性ＩＧＦ．Ｉ受体配体结合，而Ｂ亚单位则发挥胞
内受体酪氨酸激酶作用。与配体结合后，ＩＧＦ—Ｉ受体 的同源二聚体和ＩＧＦ—Ｉ受体一受体酪氨酸激酶的异
争结合于膜受体上ＡＴＰ结合口袋而是以非ＡＴＰ竞 争性方式结合于未磷酸化或未激活的受体来阻抑受 体的激活及下游信号转导。
本品化学结构式：
本品对肿瘤的靶向性以及对肿瘤组织中ｃ．Ｍｅｔ信号
转导、细胞凋亡和血管生长的抑制作用，并评价本品 的安全性和耐受性。结果显示，经本品的１个或以 上疗程治疗后，１５名受试者其肿瘤组织中ｃ—Ｍｅｔ和
０ｓ中值也显著延长（７．２
３．８个月，ＨＲ为０．３８，
Ｐ＝０．０１），且本品组中肿瘤组织内ｃ．Ｍｅｔ高水平 （通过免疫组化法测得）的受试者其ＴＴＰ、ＰＦＳ和Ｏｓ 也均显著延长；本品组的不良反应发生率与安慰剂
组基本相似，只是疲劳以及中性粒细胞减少、贫血等 血液学不良事件发生率较高，但低剂量组的血液学 不良事件（尤其是中性粒细胞减少）发生率较高剂 量组有所降低。可见，本品有望成为有效的晚期
抑制剂在疗效和安全性方面要优于抗ＩＧＦ－Ｉ受体抗
体，因为ＩＧＦ．Ｉ受体和ＩＲ的ＡＴＰ结合位点有较高的
同源性，该类抑制剂能同时结合两受体的ＡＴＰ结合
显著高于ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ与安慰剂联用组。
位点，产生双重抑制作用，从而更有效地削弱两受体 的信号通路之间交叉协同作用；而且，一般情况下， 抑制剂的半衰期短于抗体，这样可使抑制剂的给药 剂量和频率更具灵活性，有助于控制毒副作用和提
的毒性作用。
临床研究
在３８名接受标准抗癌疗法治疗无
效的转移性癌症患者中进行的旨在考察ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ 的安全性、耐受性、药动学、药效学以及Ⅱ期临床推 荐剂量的一项Ｉ期临床试验显示，本品（１０—３６０ ｍｇ，ｂｉｄ，ｐｏ，持续２周）耐受性良好，常见不良反应包
括疲劳（２４％）、腹泻（２１％）和便秘（２ｌ％）；３３名可 评价的受试者中，１人达到部分缓解，１９人病情持续 稳定达３４周；基于药动学数据，确立Ⅱ期临床推荐
・热点药物追踪・
２０１３年第３７卷第４期
１８２
第１８２页
貉学建履
２０１３，Ｖ０１．３７，Ｎｏ．４
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ伽Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
品可通过作用于ｃａｓｐａｓｅ依赖性凋亡途径而诱导癌 细胞死亡及抑制癌细胞生长。
此外，鉴于研究表明本品和吉西他滨可诱导癌 细胞生长停滞于细胞周期的不同时相，有研究者在 体外实验中考察了本品与吉西他滨联用时的抗癌活 性，首先将膀胱、胰腺、乳腺、卵巢、子宫等处肿瘤以
受本品（１００～４００ ｍｇ，ｂｉｄ，ｐｏ）治疗，２８ ｄ为一疗程； 通过对来自受试者的活检样本进行动态对比增强磁 共振成像扫描（ＤＣＥ．ＭＲＩ）以及循环内皮细胞 （ＣＥＣｓ）和循环肿瘤细胞（ＣＴＣｓ）的定量检测，考察
用名：ＡＲＱ－１９７）即为一种具口服活性的高选择性 ｃ—Ｍｅｔ抑制剂，具有独特的作用机制，即不同于典型 的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其并非通过选择性竞
及ＮＳＣＬＣ细胞分别接种于培养基中培养２ ｄ，加入 吉西他滨共孵育２４ ｈ，随后加入培养液培养２４ ｈ，再 加入本品共孵育２４ ｈ，检测细胞活力。结果显示，本 品与吉西他滨的此联用方案明显增强了对肿瘤细胞
选择性ｃ－Ｍｅｔ抑制剂类抗癌药
Ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ
［关键词］ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ；ｃ—Ｍｅｔ抑制剂；抗癌活性 ［中图分类号］Ｒ
药学进展
・热点药物追踪・
２０１３年９３７卷９４期第１８３页
３６０
ｍｇ，ｂｉｄ）或安慰剂治疗，主要终点考察指标为治
疗后出现恶化的时间（１Ｔ１１Ｐ），次级指标是无恶化生 存期（ＰＦＳ）和总生存期（ＯＳ）。结果显示，与安慰剂
相邻正常组织高出９倍；此外，体内ＩＧＦ—Ｉ受体水平 居高的患者发生结肠、乳腺、肺、前列腺及膀胱癌的 风险较大，而且实体瘤和急性髓细胞白血病组织中 ＩＧＦ—Ｉ受体的过表达及相关信号通路的激活，往往导
致其对治疗产生抗性。同样，与ＩＧＦ．Ｉ受体结构相
组相比，本品组受试者的１ＴｒＰ中值显著延长『２．９
明显延长（２。４
ＶＳ
１．５个月，风险比（ＨＲ）为０．４３，Ｐ＝０．０３］，ＰＦＳ中值
ＹＳ
１．５个月，ＨＲ为Ｏ．４５，Ｐ＝０。０２），
ＶＳ
似（尤其催化区域有８０％同源性）的胰岛素受体
（ＩＲ）也与人类肿瘤的发生发展相关，其在乳腺、前 列腺和卵巢癌组织中均有表达，并导致癌症预后差。 鉴于此，ＩＧＦ．Ｉ受体和ＩＲ已成为令人关注的抗癌治 疗靶标。 目前，靶向ＩＧＦ．Ｉ受体的肿瘤治疗策略主要包
高疗效，如临床前的动物肿瘤移植模型实验显示，在 使用多柔比星治疗时，若在给药间隙，肿瘤组织中
胰岛素样生长因子－１受体和胰岛素 受体双重抑制剂类抗癌药Ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ
［关键词］ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ；胰岛素样生长因子一１受体；胰岛素受 体；双重抑制剂；抗癌药 ［中图分类号］Ｒ
９７９．１
ＩＧＦ—Ｉ受体信号通路能短暂恢复，则其疗效要好于治 疗期间该信号通路一直处于抑制状态的肿瘤模型。 故可以推测，小分子ＩＧＦ．Ｉ受体抑制剂因半衰期较 短，其用于肿瘤治疗时，较抗体更易致肿瘤组织中 ＩＧＦ—Ｉ受体信号通路短暂性恢复，从而有利于疗效的 提高。由美国ＯＳＩ制药公司开发的口服抗肿瘤药 ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ（曾用名：ＯＳＩ－９０６）即为一种小分子ＩＧＦ－Ｉ
Ｍｅｒｋｅｌ细胞癌患者其肿瘤均略有缩小。 ２０１２年第４８届美国临床肿瘤学会（ＡＳＣＯ）年 会上公布了本品用于二线治疗肝细胞癌（ｔｔＣＣ）的 一项随机、安慰剂对照、双盲Ⅱ期临床试验阳性数 据。在该项试验中，１０７名无法手术且一线治疗无 效或不能耐受的ＨＣＣ患者随机接受本品（２４０和
药理作用
体内外实验显示，ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ能明显
９７９．１
ｃ．Ｍｅｔ是由一种原癌基因编码的受体酪氨酸激 酶，为肝细胞生长因子（ＨＧＦ）受体，仅表达于上皮 细胞，其经ＨＧＦ激活后，又可激活多个信号通路，包
括Ｒａｓ、Ｐ１３Ｋ、Ｗｎｔ和Ｎｏｔｃｈ通路，并产生一系列生物 学反应。已有研究表明，ＨＧＦ和ｃ—Ｍｅｔ及其突变体 的过表达在肿瘤的生长、血管生成、侵袭和转移过程 中发挥重要作用；在乳腺、结肠、胃、肝、卵巢、肾和甲 状腺等处肿瘤以及非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）组织中，
ＨＣＣ二线治疗新药。 然而，随后的一项本品与抗癌药ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ联用 治疗ＮＳＣＬＣ的Ⅲ期临床试验却未达到主要终点考 察指标的预期，即该联用组受试者的总生存率并不
括该受体的抗体及小分子抑制剂，但眼下开发的若 干抗ＩＧＦ．Ｉ受体抗体在早期临床试验中尚能表现出 良好的抗癌活性，而在后期临床研究中的疗效和安 全性却并不理想。从理论上讲，小分子ＩＧＦ—Ｉ受体
本文链接：/Periodical_yxjz201304007.aspx
剂量为３６０ ｍｇ（ｂｉｄ）。
均存在ｃ—Ｍｅｔ及其突变体的过表达和ｃ—Ｍｅｔ信号转
导异常，这也导致侵袭性肿瘤的发展和预后不良。 由美国ＡｒＱｕｌｅ公司与日本Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ和Ｋｙｏｗａ
Ｈａｋｋｏ
Ｋｏｇｙｏ公司联合开发的抗癌药ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ（曾
在另一项Ｉ期临床研究中，５１名实体瘤患者接
抑制具ｃ—Ｍｅｔ表达或过表达的人结肠腺癌ＨＴ．２９、 胃癌ＭＫＮ一４５、乳腺腺癌ＭＤＡ—ＭＢ－２３１等细胞株的 增殖及ｃａｓｐａｓｅ依赖性凋亡；其经口给予这些肿瘤细 胞移植模型小鼠后，可有效抑制肿瘤生长。表明，本
万方数据
２０１３，ＶｏＬ ３７．Ｎｏ．４
１８３
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
及肉瘤等多种肿瘤组织中，有ＩＧＦ—Ｉ受体高表达，如
结肠直肠癌（ＣＲＣ）组织中ＩＧＦ—Ｉ受体的表达水平较
ＣＡＳ：８６７１６０－７１．２
万方数据
选择性c-Met抑制剂类抗癌药Tivantinib
刊名： 英文刊名： 年，卷(期)： 药学进展 Progress in Pharmaceutical Sciபைடு நூலகம்nces 2013,37(4)