（二）致癌过程
癌症的体细胞突变理论
➢ 引发阶段 (initiation) ➢ 促长阶段 (promotion) ➢ 进展阶段 (progression)
1．引发阶段 / 启动阶段 突变细胞（启动细胞,initiated cell）
致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用,经 细胞分裂增殖固定下来,造成单个或少量细 胞发生永久性、不可逆的遗传性改变
第十六章 药物致癌作用
肿瘤(tumor,neoplasm) :有分裂潜能的细胞受 致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所 形成的新生物
良性肿瘤:呈膨胀生长,与周围组织有明显的界 限,多有包膜，它们生长常有“自限性”，对机 体破坏较小
恶性肿瘤:癌和肉瘤
癌(carcinoma):由上皮细胞来源的恶性肿瘤
(4) 细胞毒剂 可能引起细胞死亡,导致细胞增殖活跃及癌发 展。如次氮基三乙酸、氯仿。
氮川三乙酸主要用于合成洗涤剂、化学镀、和无氰 电镀、除垢剂和阻垢剂、印染助剂、塑料添加剂、 工业脱硫、化学分析、照相行业、农作物生产抑制 及印刷油墨、稀土提取等。 使锌进入肾脏,由于锌 的毒性，造成细胞死亡，结果引起增生和肾肿瘤。
肉瘤(sarcoma):由间质细胞来源的恶性肿瘤
良性肿瘤 恶性肿瘤（癌）
膨胀或外生性 侵袭性生长 生长
通常缓慢生长 生长较快，常 无止境
不侵袭
有侵袭与蔓延 现象
不转移 一般多有转移
一般不复发 常易复发
化学致癌的历史 癌症是以具有失控细胞生长为共同特征的一类疾病。化学 致癌问题时是当今关注的热点 近年来肿瘤发病率不断提高,发病年龄向低龄化发展。 查明了遗传因素与病毒因素与肿瘤有关,但并非是肿瘤发 病率增高的主要原因。 发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发病密切相 关。
(2) 内分泌调控剂 主要改变内分泌系统平衡及细胞正
常分化,常起促长剂作用。如乙烯雌酚、 雌二醇、硫脲。
(3) 免疫抑制剂 主要对病毒诱导的恶性转化起增强作
用。如嘌呤同型物。
雌二醇
为经皮肤吸收的雌激素治疗剂。补充女性卵巢分 泌的17-β雌二醇的不足 。 妊娠期间不要使用雌二醇,全身用药可能导致胎儿 畸形,阴道用药也应注意。用药后所生女婴有发生 生殖道异常，罕见病例在育龄期有发生阴道癌或 宫颈癌。雌二醇可经乳腺进入乳汁而排出，并可 抑制泌乳，哺乳期妇女禁用。
佛波酯 (TPA及其衍生物)、苯巴比妥、 二丁基羟基甲苯 (BHT)、1,8,9-蒽三醇、 DDT、Alkanes及胆盐
TPA是小鼠皮肤癌诱发试验的促癌剂;苯巴 比妥对大鼠肝癌有促癌作用;色氨酸和糖精 对膀胱癌有促癌作用；
丁基羟甲苯、DDT、多卤联苯、氯丹、七 氯和四氯二苯并对二恶英（TCDD）等。
➢ 直接致癌物（direct careinogens）: 在体内不需要经过代谢活化即可致癌 （各种烷化剂、金属致癌物）
➢ 间接致癌物（indirect careinogens）: 在体内经代谢转化,其产物具致癌作用
➢ 无机致癌物:亲电子剂或通过选择性改变 DNA复制保真性,导致DNA的改变(镍、铬、 钛、锰等金属及其盐类)
引发剂（启动剂,initiator） 具有引发作用的化学物质
2．用之后,促癌物长期、慢性作用 ➢ 引发物单独作用一般不会引起肿瘤 ➢ 只有促癌物的慢性作用不会引起肿瘤 ➢ 引发物与促长物的作用有先后次序 ➢ 引发作用不可逆,促长在早期可逆
(5) 过氧化物酶体增殖剂
可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛 脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯。降血脂药安 妥明、降脂异丙酯、1,2-三氯乙烯
(6) 固态物质 物理状态是关键性因素,可能涉及细胞
毒性。如塑料、石棉 。
（二）化学致癌物按作用机制分类:
3.未分类致癌物:二恶烷、美舍吡伦。
➢ 助致癌物（cocarcinogens）:不具有 引发和促长作用,但可以促进引发作用和 增强促长作用,即能促进或增强全部致癌 过程 。如乙醇、二氧化硫
饮食引发癌症
（1）食物过烫 （2）煎炸、熏烤、发霉 （3）肥、甘、厚、腻 （4）过咸:沿海 （5）腌制、干咸鱼
一、化学致癌作用
（一）基本概念 1、致癌作用: 是导致癌症的一系列内在或外部的多
步骤过程,具体包括任何良性或恶性肿瘤的起源或 发生。 2、致癌剂: 能引起人类或动物体内产生肿瘤的化学 物质。
3、直接致癌物或初发致癌原: 指未经代谢或生 物转化就足以激发致癌效应的母体化合物。
4、间接致癌物:进入机体后需经代谢或生物转化 成为另一种化合物,才能诱发致癌作用的化学物 质。
5、辅致癌物（促癌物）： 本身无致癌作用,只 有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性 的化学物质。
（二）化学致癌物按作用机制分类: 1.遗传毒性致癌物:与DNA反应,造成DNA损害： ①直接致癌物; ②间接致癌物; ③无机致癌物。
WHO指出,人类癌症90%与环境因素有关,其中主要 为化学因素 FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。 已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为 150种以上。 对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。 （环磷酰胺、氯霉素等）
不同环境因素引起的肿瘤死亡分布
职业性癌症
职业性皮肤癌症
常发生于接触砷矿、砷杀虫剂和化工的工 人;接触煤烟和煤焦油的炉工、沥青工和树 脂工;接触X线和放射线的医务人员和科学 工作者。
居里夫人:白血病
职业性膀胱癌症
常发生在生产染料和颜料的工人;接触橡胶 轮胎的生产者和橡胶工人;接触煤焦油和多 环芳香碳氢化合物的煤气工人、铝制品工 人。
职业性肺和支气管癌症
常发生于接触砷和煤焦油的工种;还可发生 于接触化学溶剂和有机化学品的生产者和 喷漆工;铬和镍化合物的生产者和焊接工； 石棉矿开采和加工的矿工和工人,接触石棉 的人发生胸膜间皮瘤远远高于不接触者。
（二）化学致癌物按作用机制分类: 2.非遗传毒性致癌物:不与DNA反应。 ①促癌剂： ②激素; ③细胞毒剂; ④过氧化物酶体增殖剂； ⑤免疫抑制剂； ⑥固态物质。
(1) 促癌剂
本身无致癌性,在给以遗传毒性致癌 物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致 癌物的致癌作用,也可促进“自发性”转 化细胞发展成癌。