列连接在 一起 并表达 出相 应蛋 白质 的融合 产 物 。早 在 １８ ９７
１（ｅ １ ）Ｐｎ 等¨ 把 Ｉ一 ２ ｓ Ｌ２ ，ｅｇ Ｌ１ ｌ ２的 ｐ５和 ｐＤ ３ ４ 亚单 位 通过 多 ｜ 肽 接头连接 （４ ．ｎｅ．３ ） ｐＯ １ｋｒｐ５ 后再 与抗 Ｈ ｒ ｎｕ ｉ ｅ ／ ｅ 抗体重链 氨 ２
有特异性结合 Ｃ ３ 原和 Ｉ． Ｄ ０ｊ 元 Ｌ１ ２受体的能力 ， 能刺激 Ｔ细
胞分泌 ＩＮ＾ 并 高效诱 导 Ｎ Ｆ －， ， Ｋ细 胞溶 解 Ｃ ３ 胞。这 些 Ｄ０ 细 特性使 Ｈ Ｓ － Ｆ—ｉＬ１ 可用 于 Ｈ ｄｋ Ｒ ３ｓ ｖ － ． ｅ ｈＩ ２ ｏｇｉ ｎ氏淋 巴瘤 的特 异
一
他生 长因子一起发挥 协同作用 ， 好 的二联细 胞 因子融合 是最
蛋 白的备选 因子 。ＩＦＩ可刺激多 种组织 中细胞 的增 殖或分 Ｇ Ｉ
化。将 ＩＦⅡ Ｇ 与一段信号肽以及胰 岛素样的昆虫激素 ｂ． ｏ
ｍ ｘ 的 Ｎ端 序列融 合表达 ， 可 得到分 泌形 式 的具 有生 物 ｙｉ ｎ 便
脾脏 而发挥造血功 能。
毒素－ － 的融合蛋 白（ Ａ 螂 Ｉ－） 表 达 高亲 和力 Ｉ－ 受 Ｉ２ Ｌ ＤＢ Ｌ 对 ２ Ｌ２ 体 的细胞株起 毒性作用 ， 乏完整 的高 亲和 力受体 的细 胞 而缺
株 （ ｐ５亚单位而 无 ｐ５亚单 位 ） 有 ５ ７ 则对 该 融合 毒 素相 对 耐
活 性 的 Ｂ ＭＩ Ｆ ｌ Ｏ Ｇ Ｌ 。Ｄｆｌｏ等 制 备 了 一 种 Ｂ ＭＩ Ｆ和 ｉｃ ａ Ｏ Ｇ
类能直接杀伤靶 细胞 的免疫制剂 。体外 试验表 明 ， Ｊ 白喉
Ｉ－ Ｌ ３的融合蛋 白 ， 体外试 验 中它 可刺 激正常外 周血 细胞 中 的 骨髓干 细胞集落形成 ， 内试 验结果亦 显示 该融合 蛋 白能动 体 员具有 高度增殖活性 的骨髓 干细胞 进入 外周 血 ， 进而定 居至
集 在恶性 Ｈｏｇｉ／ ｅｄＳ ｉｂｒ（－ Ｒ ） 胞周 围 ， Ｃ ３ ｄ ｋｎ Ｒ ｅ —ｔ ｅｇ Ｉ Ｓ 细 ｅ ｎ Ｉ ／ 由 Ｄ０
抗 肿瘤 抗 体和 细胞 因子 融合 蛋 白 同时保 留抗 体和细 胞
结合 域 （ Ｒ ３ｓ ｖ 和 Ｉ－ Ｈ Ｓ一 Ｆ ） Ｌ１ ｃ ２的 ｐｏｐ５亚 单 位 组 成 的抗 ４— ３ Ｃ ３ 抗 体－ 一 融合蛋 白 ， 逆转 Ｔ２极化 状 态 ， 蛋 白具 Ｄ０ Ｉ１ Ｌ２ 可 ｈ 该
ｂｄ ｙｅｈｒｉ［ ］ ｅ ｔｓ Ｃ ａｅ ｎｓ ２０ ， ４ ： ｏｙｈｐｒ ｅ ａ Ｊ ．Ｃｌ Ｓ ｓ ｈｐｒ ｅ， ０ １ ６（ ） ｔ ｍ ｌ ｒ ｅ ｏ
［ 收稿 １ ５ １ 期］ ２０ 一 Ｏ ｌ ０３ ｌ — ７
Ｊ
［ 修回Ｅ ｌ 期］ ２０ ０ — ３ ０４— ３ ０
中国肿瘤 生物治疗杂志
幻ｏ ｎ １ （ ） ４Ｊ ； １ ２ ｕ
２ 细胞 因子与毒 素的融合 蛋 白 在一些 肿瘤细胞 表面存在许 多细 胞 因子受体 ， 可利用 细 胞 因子作 为靶 向载 体将 细 胞毒 素运 送 到 肿瘤 微 环境 以杀 伤
肿瘤细胞 。白喉毒 素 与细 胞 因 子的 重组 融合 蛋 白便 是这 样
ｓ ｏｋ ｐｏｅｎ １ ０ ａ ｄ ｇｕ ｏｅ ｒｇ ｌｔｄ ｐ ｏｅｎ １ ８ｃ ｎ ｅ ａ — ｈ ｃ ｒｔｉ ｌｃ ｓ －ｅ ｕａｅ ｒｔｉ ７０ ａ ａ ｃ ｒｖ ｃ １ ｎ
ｃｎ ｓａ ｄｔ ｅｅ ｅ ｔ ｆｆｖ ｒｒｎｇ ｙ ｅ ｔｅｍｉ ｎ ｖ ｃ ｉｅａ ｔ ｉｙ ｉｅ ｎ ｈ ｆ ｃｓｏ ｅ－ａ ｅｈ ｐ ｒｈ ｒ ａｏ ａ ｃｎ ｃｉ ｔ ｅ ｖ
２０ ０ ３年 ， ｕｅ 等 构 建 了 一 种抗 Ｃ ３ Ｈｅｓｒ Ｄ ０抗 体 与 Ｉ．２ Ｌ １
年 ， ｌａ ｓ …便应 用基 因工程 手 段将 白喉 毒素 的受 体结 Ｗｉ ｍ 等 ｌ ｉ 合部位 以白细 胞介 素 ．（Ｌ２ 替代 构建 出一 个重 组 融合 蛋 ２ Ｉ－） 白。而后 ， 重组融 合蛋 白高效 、 异 的生 物 学作 用 显示 出 临 特 床应用 的广 阔前景 ， 引起 了学 者们 的重视 ， 尤其 近 几年 发展 迅速 。在 这些重组 蛋 白中 ， 大 多数 包 含有 细胞 因子成 分 ， 绝 其作用通 常可分 为 两类 ， 即载 体靶 向作 用 和／ 或直 接生 物学 活性 。本文根据与 细胞因子融 合 的分 子 的不 同 ， 细胞 因子 将
因子功能 ， 表现出较相当量单独抗体和细胞因子更高的抗肿
瘤活性 ， 不伴全身毒 性反应 Ｊ 且 。提示这些 特殊 融合蛋 白分 子可在人类癌症 治疗 中发挥作用 。 Ｐｎ 等＂ １９ ｅｇ ９９年构 建 了 一 个 单 链 Ｉ． － Ｃ Ｌ 是抗 Ｈ ｒ ｎｕ 体 部分 ，５ 一 ０ 一 ｅ ／ｅ 抗 ２ ２ ％ ３％ 的人类乳腺 癌 中 Ｈ ｒ ｎｕ抗 原 过度 表 达 ， 移 性乳 腺 癌 可 ｅ ／ｅ ２ 转 通过人源化 的抗 Ｈ ｒ ｎｕ抗 体 有效 的被靶 向 ， 可 以该 特 ｅ ／ｅ ２ 故 异性抗 体 为载体 将细 胞 因子 导至 肿瘤 灶 ； 一部 为单链 Ｉ． 另 Ｌ
蛋白、 不同细胞因子的融合蛋白、 细胞因子与细胞因子受体的融合蛋 白以及细胞因子与其他分子的融合蛋 白。这些兼具特异
性与高效性 的新型重 组融合蛋 白有些 已走 向临床 ， 在抗肿瘤 、 抗风湿 病 、 ＨＶ感 染等领域 发挥作 用 ， 抗 Ｉ 为人类 疾病 的治疗 提供
新 的手 段。
［ 关键词 ］ 融合 蛋 白 ； 细胞 因子 ； 抗体 ； 毒素 ； 抗肿瘤
中国肿瘤生物治疗杂 志
－
１ ４８ －
Ｃ ｉ Ｊ ａ ｃ ｒ ｉ ｈ ｒ ｈｎ Ｃ ｎ ｅ Ｂ ｏ ｅ ｔ
［ 文章编号 ］ １０ —８ Ｘ（０ ４ ０ －１８０ ０ ７３ ５ ２ ０ ） ２０ ４ －３
细 胞 因子 重 组 融 合 蛋 白研 究 进 展
郁子扬 综述；张立煌 审阅（ 浙江大学免疫学研 究所 ， 杭州 ３０ ３ ） １０ １
ｌ （ ： ９ －０ ． ６ ６） ４ ２５ ７
［Ｏ Ｓｇ ， ａａａ Ｎ ｋｍ ｔ Ｙ ｅａ． ｎａｃｍ ｎｏｔ ｅ ２ ］ ａ Ｔ ＳｋｈｒＨ， ａａ ｏ ，ｔ １Ｅ ｈ ｅ ｅｔｆｈ ｔ ｒ ａ ｏ ｎ ｅｈ －
ａ ｅ ｔ ｕｃ ｍ ｏ ｒｄｏ ｉ ｍｕ ｏｈ ｒｐ ｂ ｃ ｍｂｎ ｔ ｎ ｉ ｐ ｕｉ ｏ ｔ ｅ ｆ ａ ｉ— ｅ ｏ ｍ ｎ ｔｅａ ｙ ｙ ｏ ｉａｉ ｗ ｔ ｏ ｈ
性免疫治疗 。
［ 基金项 目］ 国家 ８３课题 （０ １ Ａ １１１ ６ ２０ Ａ ２ ５１ ）
３ ６－ ５． Ｏ ３ｌ
［ ］ Ｊ ｍ ｕｏ， ０１ １６ １ ： ９ － ７ Ｊ ． ｍ ｎｌ ２０ ， ６ （ ） ４０ ９． Ｉ ４ ［７ ｌ Ｓｉ ａ Ｍ， ｏｄ ｅａ ｅｔｈ ｋｐ ｔｎ ０ｅｐ ｓ １ ］ ｔＡ， ｈ ｋｉ Ｈ ｎａ ０ ｎ Ｈ，ｔ １ ａ ｓｏ ｒｅ ｒ ． ．Ｈ ｃ ｏ ｉ７ ｘｅ
受 。细胞结合 该融合毒 素后 ， 可观察 到类似 于 Ｉ－ 刺激 之 Ｌ２ 后 的情况 即 Ｉ－、 －受 体 、－ｙ 和 ＩＮ－的 ｍ Ｎ Ｌ２ Ｉ ２ Ｌ ｃｍ ｃ Ｆ ． ｙ Ｒ Ａ的表 达 增高 ， 白 成在 ４ ６ｈ内开始 受 抑制 ， 发 的凋亡则 在 蛋 合 — 继
４ ～７ Ｊ ２ｈ内发 生 Ｊ ａｅ 等 报道 Ｄ Ｂ Ｌ２在皮 肤 Ｔ细 Ｄ 。Ｓｌｈ Ａ ｍＩ－ 胞淋 巴瘤 （ｕａ ｅｕ ｅ ｍｐ ｏ ａ Ｃ Ｃ ｃ ｔ ｏｓＴｃｌｌ ｈ ｍ ， Ｔ Ｌ） Ｉ期 临床试 验 ｎ ｌｙ
ｓｏ ｎ ｕ ｅ ｎｉ ｍｏ ｍｍｕ ｉ ｄ ｒｎ ｎ ｒｅ ｌ ｌｒ ｈ ｐ ｒ ｅｍｉ ｉｎ ｉｄ ｃ ｓａ ｔｔ ｒ ｉ ｕ ｎｔ ｕ ｇ ｉｔａ ｅｌ ａ ｙ ｅｔ ｒ ａ ｙ ｉ ｕ ｈ
【９ ａｎ ， ａ Ｐ Ａ ｂｕ Ｊ ， ａ． ｉ ｙｅｈｒｉｍ ｄｌｅ １］Ｐｙｅ Ｎ ｉＭ ， ｍ ｒｓＬ １ Ｍｌ ｈｐｒ ｅ ａ ｏｕ ｔ Ｊ ｒ ｄ ｔ ｍ ａｓ ｂ ｌ ｉ ｌｃｖｉ ｉｅｅ ｎ ［］ ｎ Ｊ ｙｅｔ ｒｉ， ００ ｉｏ ｃ ｔｉ ｓ ｎ ｒｒ ｓ Ｊ ．Ｉ ｐ ｒｅｍａ ２０ ， ｏ ｇ ａ ａ ｉｔ ｏ ｔｆ ｅｆ ｏ ｔ Ｈ ｈ
重组融合 蛋 白分为 以下几类 ： １ 细胞 因子 与抗体 的融合蛋 白
的融合 蛋 白， 蛋 白能诱导 ＩＮ－的分 泌 以及 Ｎ 该 Ｆ． ｙ Ｋ细胞 介导 的 Ｈ ｄｋ ｏｇｉ ｎ氏淋 巴瘤来源 的细 胞 的溶解 。Ｈ ｄｋ ｏｇｉ ｎ氏病 的发 病机理部 分是 由于 Ｔ ２ ｈ 反应 占支配地位 ， 随失能 Ｔ细胞 聚 伴
［ 中图分类号 ］ Ｑ ８ ７ ［ 文献标 识码 ］ Ａ
重组融合蛋 白（ｅｏ ｂ ａｔ ｈ ｅｃ ｒｅ ） ｒ ｍ ｉ ｎ ｃｉ ｒ ｏ ｉ 是一种人 工 ｃ ｎ ｍ ｉ ｐ ｔｎ 合 成的蛋 白质分 子 ， 目前 对 其 尚无 明确 定 义 ， 般认 为是 利 一 用基 因工程方法将 两 段或 多段 编 码 有功 能 的蛋 白质 基 因序
ｕｉ ａｎｔ ａｏａｉｅ ［ ］ ａｃｒ ｍ ｕｏ Ｉ ｍ ｎｔ ｒ ｓ ｇｍ ｇｅｔ ｎ ｐｒｅ ｓ Ｊ ．Ｃｎｅ Ｉ ｍ ｎｌ ｍ ｕｏ ｅ， ｎ ｉ ｎ ｅ ｔｌ ｈ
２ ０ ， ２ ２ ：８ －８ ０ ３ ５ （ ） ０８ ．
ｗ ｏ — ｄ ｉ ｙｅｈｒ ｉ Ｊ ． ｕ Ｊ ａｃ ，０ １ ３ （Ｉ ： ｈｌｂ ｙ ｌ ｈ ｒ ｅ ａ ］ Ｅ ｒ ｎ ｅ ２０ ，７ Ｉ） ｅｏ ｍｄ ｐ ｔ ｍ ［ Ｃ ｒ
［ 摘 要］ 细胞 因子重组融合 蛋 白是 一类利用基 因工程 的方法将编码细 胞因子和其他有特 定功 能的蛋 白分 子基 因序列 连接
并表 达相应蛋 白质融合产 物。其结构特 点为将 细胞因子 功能活性域 与其他 分 子的活性 域融 合 ， 各组 分可发 挥协 同作用 ， 融 使 合蛋 白的生 物学活性较各 单体大 大增强 。按 生物学功 能的不 同可分 为 ： 因子 与抗 体的融合 蛋 白 、 胞 因子与毒 素 的融合 细胞 细