急性肺栓塞治疗难点解读一、引言尽管目前已有若干关于急性肺栓塞（PE）的诊疗指南，但许多棘手问题仍很难从中找到答案。
为填补指南中这方面的不足，来自英国皇家海莱姆医院的Condliffe教授等联合该院内科和血液病学医生，提出了与急慢性PE相关的14个临床治疗难点，并综合当前证据、指南和自己的临床经验，提出了切实可行的治疗建议。
该建议涉及的讨论范围包括：次大面积PE、近期中风或手术后PE、心脏骤停患者溶栓药的剂量选择与应用、外科或导管介入治疗、初始溶栓失败、妊娠期PE、右心房血栓、植入腔静脉过滤器的作用、偶发及亚段PE溶栓剂量的使用、急慢性PE区分、早期出院和新型口服抗凝剂等多个方面。
8位医师整理了一份当前急慢性肺栓塞疾病治疗临床实践中面临的14个难点，通过PubMed对各项治疗难点进行检索并初步审查，根据检索结果撰写治疗草案，经过讨论并结合自己的经验最终制定了推荐治疗建议。
由于患者数量有限以及报告偏倚等局限性，根据现有文献对治疗难点得出明确的结论存在困难，所以本文提出的建议主要基于目前的专家共识。
相信该文可为临床医生答疑解惑，带来很大帮助。
二、PE严重程度定义该综述采用美国心脏协会（AHA）分型方法对PE的严重程度进行定义。
大面积PE定义为：急性PE出现持续性低血压（收缩压<90mmHg且持续时间> 15分钟），或需要应用正性肌力药物，或有休克征象。
次大面积PE定义为：右心室（RV）功能障碍和/或存在心肌坏死的证据。
无以上征象的患者则定义为PE低风险。
三、临床难点1. 次大面积PE先前发表在Thorax杂志上的论文引发了对血压正常的PE患者全身性溶栓的争论。
临床试验表明，溶栓治疗可改善血流动力学并加速血凝块溶解，但其是否降低患者死亡率尚不明确。
最近，一项大型国家登记注册中心数据研究显示，溶栓治疗可导致血压正常的急性PE患者死亡率增加。
因此，筛选溶栓患者需要考虑其风险分层。
PE严重程度评分系统如PE严重程度指数（PESI），可以明确与患者预后不良相关的临床特征。
欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐使用超声心动图、CT、B型尿钠肽、肌钙蛋白等评估右室功能不全或心肌局部缺血，以帮助风险分层。
深静脉血栓形成（DVT）也被认为与预后差相关。
综合考虑这些因素，基本可确定30天内死亡率>20%的高危人群。
2004年一项关于大面积和次大面积PE溶栓治疗随机对照试验（RCT）的荟萃分析表明，9.1%的患者溶栓后出现严重出血，0.5%的患者出现颅内出血（ICH）。
最近一项关于替奈普酶治疗次大面积PE（PEITHO）的大型RCT表明，其严重出血率为2%，颅内出血为6.3%（单独应用肝素时分别为1.5%和0.2%），并且< 75岁的患者出血风险和死亡率均较低。
推荐治疗方法：次大面积PE患者不推荐常规进行溶栓治疗，但通过PESI评分对单个或多个预后不良因素以及是否存在增加出血风险的因素进行评估后，可选择合适的患者进行溶栓治疗。
2. 近期手术、既往有卒中或颅内占位性病变2.1 近期术后溶栓共筛选出25篇报道，涉及近期接受较大手术且应用那沙普酶溶栓的患者64例。
术后1周和1~2周接受溶栓治疗，患者大出血发生率分别为大于50%和20%。
美国胸科医师学院（ACCP）指南将近期手术（不包括近期的脑部或脊椎手术或外伤）作为溶栓的相对禁忌证，术后2周出血风险显著降低。
2.2 存在颅内占位性病变时溶栓颅内肿瘤接受溶栓治疗的患者12例，其中只有1例患者（8.3%）出现ICH。
Guillan等报道5例卒中患者接受全身性溶栓治疗后均无并发症。
脑出血的风险取决于肿瘤的类型和部位。
临床病理学研究表明转移性黑色素瘤自发性颅内出血的风险为50%，少突神经胶质瘤为29.2%，脑膜瘤为2.8%。
2.3 近期局部缺血性卒中根据ACCP和ESC指南局部缺血性卒中后3或6个月内是溶栓治疗的禁忌症。
一项卒中后3个月内发生PE患者接受溶栓治疗的研究表明未增加ICH的发生率。
推荐治疗方法：患者术后1周内出现大面积PE，推荐应用机械方法处理。
术后1~2周内溶栓风险可能取决于手术性质。
近期局部缺血性卒中不是溶栓治疗的绝对禁忌症，但没有数据量化卒中后溶栓治疗时间表。
特定的颅内占位性病变，例如脑膜瘤，也不影响溶栓治疗的决策。
3. 急性脑梗塞患者由于反常栓子横跨卵圆孔未闭（PFO）导致同时出现卒中和PE者很罕见。
急性PE患者随后出现卒中（1~10%的病例）更常见。
PE是卒中后2~4周最常见死因。
不应用抗凝剂，大出血可转变为低风险的点状出血。
然而，卒中后早期低、中剂量肝素与出血转变相关。
卒中指南建议推迟抗凝治疗，房颤合并局部缺血性卒中患者2周后进行抗凝，但对于合并PE患者抗凝治疗的意见不统一。
英国卒中指南推荐近端DVT或PE时予以抗凝，而AHA指南不推荐中至重度卒中患者进行初始抗凝治疗。
推荐治疗方法：应评估患者的风险-获益比。
但常规做法是对所有的脑梗塞和PE患者进行抗凝治疗。
PE患者伴有原发性出血性卒中或近期显著出血转化时，可考虑下腔静脉（IVC）滤网植入和推迟抗凝。
4. 使用低分子量肝素时溶栓剂和剂量选择涉及尿激酶，链激酶和重组组织型纤维蛋白酶原激活剂（阿替普酶，瑞替普酶，去氨普酶和替奈普酶）等。
阿替普酶是PE应用最广泛的溶栓剂；患者≥65kg，推荐剂量为1~2min内给予负荷量10mg，随后90mg于2h内给予。
患者<65kg，总剂量为1.5mg/kg；如体重60kg 患者，应先给予负荷剂量10mg，随后80mg于2h内给予。
已接受肝素治疗的患者，阿替普酶治疗前停用肝素，检查活化部分凝血活酶时间（APTT）。
阿替普酶治疗后2小时，当APTT比率<2×正常值上限时重新应用肝素。
若溶栓的临床反应良好，溶栓治疗24小时后改用低分子肝素（LMWH）。
如上所述，如果溶栓前应用低分子肝素，每日一次和每日两次给药分别推迟至最后一次注射LMWH后18小时和8~10小时后开始溶栓。
两项半量阿替普酶治疗次大面积PE的RCT研究表明与单用抗凝剂相比溶栓疗效较好，且未增加出血风险，其与标准剂量抗凝疗治疗疗效相似，但出血风险降低。
推荐治疗方法：如果PE患者有溶栓治疗的适应症，阿替普酶10mg 静注后，继以90mg于2小时内给予（最多不超过1.5mg/kg）维持。
如果有溶栓指征，但出血风险高，则考虑使用半量方案。
5.有心跳骤停或心跳骤停前表现但无确切PE放射学证据临床怀疑PE急性恶化不适合行CT肺动脉造影（CTPA）的患者，超声心动图检查表明急性右心脏超负荷，提示可能为急性PE。
溶栓治疗可提高曾患心脏病，且确诊或怀疑为PE患者的自主循环和存活率。
英国胸科协会指南推荐对心跳骤停或有心跳骤停前表现的患者应用50mg阿替普酶。
有症状患者，循环恢复后也可行紧急肺动脉栓子切除术。
心跳骤停原因不明患者心肺复苏时禁止溶栓治疗。
大型RCT表明原因不明的院外心脏骤停患者溶栓治疗与死亡率下降无关。
推荐治疗方法：确诊或怀疑PE时，患者出现心跳骤停或心跳骤停前症状时应予以溶栓治疗。
6. 溶栓治疗禁忌患者的手术和非手术治疗重症PE合并持续的血流动力学障碍患者，若存在溶栓治疗禁忌症，应考虑通过开放手术或导管为基础的方法进行取栓。
老年病例外科手术取栓死亡率>20%；然而，报道的47例患者术中死亡率为6%。
导管介入疗法包括导管机械破碎，超声波或加压盐注射。
血栓切除或应用其他技术后可通过负压吸引抽出血栓碎片。
最近一项荟萃分析发现期成功率为87%。
局部血栓内溶栓占67%，临床成功率高，推测原因可能是血栓破碎后增加其与溶栓剂接触的表面积。
导管介入治疗的主要并发症包括肺动脉破裂和大咯血，发生率为 2.4%，而栓子碎片导致的血流动力学恶化无法预测。
虽然荟萃分析表明严重出血的发生率很低（594例患者中有18例非颅内出血需要输血，1例颅内出血），但存在全身性溶栓禁忌症患者血栓内溶栓的出血风险仍不明确。
比较溶栓，手术取栓和导管为基础的干预措施初始治疗大面积PE的数据很少。
目前指南限制外科栓子切除，只允许在溶栓失败或存在溶栓禁忌症时应用。
虽然，将外科栓子切除术扩大到大面积PE 的初始治疗越来越被重视，然而仍需要随机临床试验数据证实。
推荐治疗方法：存在明显全身性溶栓禁忌症的大面积PE初始治疗的对比数据匮乏。
依赖于心胸外科和导管介入治疗。
7. 初始治疗无应答的急性PE如果急性PE患者对初始抗凝治疗无应答，且循环不稳定和/或呼吸衰竭日益恶化，应考虑溶栓。
次大面积PE的MAPPET~3研究中，肝素作为初始治疗的患者中23%延迟溶栓，与早期接受溶栓治疗患者相比死亡率并无差异。
虽然早期溶栓组织再灌注较好，治疗14天后症状得到改善。
但未能改善溶栓后可能出现的持续性血栓和并发症（如肺梗塞，感染或存在慢性血凝块）。
因此可能需要额外的影像学检查重新评估。
存在持续性血凝块时，可以考虑重复溶栓或机械疗法。
初始溶栓治疗失败的单中心回顾性研究表明，相比接受取栓术7%的死亡率，重复溶栓治疗的死亡率为38%。
肺梗塞治疗方法包括机械通气支持，抗感染治疗和给与正性肌力药物。
若怀疑存在潜在慢性血栓栓塞，应考虑桥接肺血管扩张剂治疗和肺动脉内膜切除术。
肺血管扩张剂在单纯急性PE中的作用也得到了评估。
急性PE 患者吸入一氧化氮可改善气体交换。
有限的数据表明伊洛前列素雾化吸入可使患者获益，然而小型RCT未能证实静脉注射依索前列醇（前列环素）可使患者获益。
动物模型和人类急性PE应用西地那非（万艾可）有效的报道也很少。
推荐治疗方法：单独抗凝治疗患者心血管功能不稳定或呼吸衰竭日益恶化时应考虑溶栓治疗。
如果溶栓治疗后无改善，应重新评估残留血凝块或PE并发症。
急性肺栓塞持续阻塞时手术取栓优于重新溶栓。
8. 孕妇合并重症PE已证实非大面积PE患者使用低分子肝素治疗是安全的，同时可有效预防PE复发，且该药不能通过胎盘屏障。
孕早期（妊娠前三个月）华法林可导致胎儿畸形，任何时期应用该药多与胎儿神经系统异常有关，英国产科指引建议妊娠时禁止使用该药。
如果预产期前一个月发生PE，应插入可取出式下腔静脉滤器。
最近一篇综述报道189例孕妇合并静脉血栓栓塞（VTE）接受溶栓治疗后严重出血的发生率为 2.6%，无孕产妇死亡率。
围产期溶栓相关性出血风险更大。
也有报道通过机械破碎，低剂量导管溶栓和手术血栓切除，主要取决于局部情况。
推荐治疗方法：低分子肝素抗凝剂治疗是孕妇合并PE首先。
孕期大面积PE应全身性溶栓，但如果出血风险较高（例如，围产期），推荐手术或机械疗法，这取决于局部情况。
9. 急性PE合并右心房血栓急性PE患者右心房血栓发生率为4~8%。
主要包括两种类型：A型早期死亡率较高，血栓长而薄，蠕虫状移动与临床重症PE相关。