·综述·胃癌分子分型研究进展刘静文 刘红利 张涛【摘要】 胃癌是发病率及致死率较高的一种恶性肿瘤。

胃癌的病理分型是以组织形态结构和细胞生物学特性为基础，不同类型的胃癌，其形态结构和生物学行为各异，流行病学和分子机制亦不同，以致现有的胃癌病理分型系统众多。

以往常用的病理分型包括Borrmann 分型、Lauren 分型和WHO 分型，已有的这些胃癌分型对临床指导意义有限。

最新的研究对295例胃癌进行综合性分子分析，这是癌症基因组图谱（TCGA ）计划工作的一部分，基于对所得数据的分析整合，提出了一种新的胃癌分子分型，将其分为四个亚型：EBV 感染型；微卫星不稳定（MSI ）型；基因组稳定（GS ）型；染色体不稳定（CIN ）型。

该研究于2014年7月23日在《nature 》在线发表，新发现的胃癌分子分型有助于胃癌个体化治疗靶向药物的筛选。

本文将对胃癌的分子分型研究展开综述。

【关键词】 胃肿瘤； 分子分型Research progress of molecular type of gastric cancer Liu Jingwen, Liu Hongli, Zhang Tao. Cancer Center, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, ChinaCorresponding author: Liu Hongli, Email: whliuhongli@【Abstract 】 Gastric cancer is a kind of malignant tumor which has higher incidence and mortality rate. Its pathological type is based on the morphological structure of tissue and cell biological characteristics. Not only morphological structure and biological characteristics but epidemiology and molecular mechanism are also different for each type, which makes so many typing systems come out. Usual pathological types include Borrmann type, Lauren type and WHO type. All these types have limited significance for clinic. The latest research analyzed 295 primary gastric carcinomas at comprehensive molecular stage, which is also a part of TCGA (The Cancer Genome Atlas) project. Ultimately, they put forward a new typing system which divided gastric cancer into four types including tumor positive for Epstein-Barr virus (EBV), microsatellite instable (MSI) tumors, genomically stable (GS) tumors and tumor with chromosomal instability (CIN). The study was published in the ‘nature’ online in July 23, 2014, which contributed to targeted drug screening of individualized treatment of gastric cancer. This paper reviewed the development of gastric cancer molecular type.【Key words 】 Stomach neoplasms; Molecular type1923年德国病理学家Borrmann 提出一种胃癌大体形态分型方法，称为Borrmann 分型。

此分型一、背景目前，全球每年新发胃癌100余万例，中国占42%，死亡70余万例，中国占35%。

胃癌已成为世界第三大致死癌种，在中国和日本尤为高发[1]。

以往常用的病理分型包括Borrmann 分型、Lauren 分型和WHO 分型，这几种分型均是在组织形态结构和细胞生物学特性的基础上进行。

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.24.028作者单位：430022 武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心通讯作者：刘红利，Email: whliuhongli@主要根据癌瘤在黏膜面的形态特征和在胃壁内的浸润方式进行分类，将胃癌分为四型：Ⅰ型（结节型），Ⅱ型（溃疡局限型），Ⅲ型（浸润溃疡型），Ⅳ型（弥漫浸润型）；Ⅳ型胃癌胃壁呈广泛增厚变硬，又称革囊胃。

1965年Lauren 根据胃癌的组织结构和生物学行为，将胃癌分为肠型和弥漫型，后来称为Lauren 分型[2]。

WHO 于1979年提出以组织来源及其异型性为基础的国际分型，该系统将胃癌分为腺癌（乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌）、腺鳞癌、鳞状细胞癌、类癌、未分化癌和不能分类的癌。

1990年WHO 对胃癌组织分型进行修改，新的标准将胃癌分为上皮性肿瘤和类癌两类，上皮性肿瘤包括腺癌（乳头状腺癌、管状腺癌、低分化腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌）、鳞腺癌、未分化癌和不能分类癌。

然而这些分型系统临床意义小，均不能对临床个体化治疗提供有效治疗靶点，这使我们迫切的需要寻找一种新的分子分型方法，为胃癌个体化治疗靶向药物的筛选提供依据。

研究表明，大多数胃癌与感染因素有关，包括幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）[3]和EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染[4]。

少部分胃癌与E-钙黏蛋白基因（CDH1）[5]或错配修复基因（Lynch syndrome）种系突变有关，少数错配修复缺陷胃癌不表达CIMP（CpG island methylator ohenotype）中的MLH1[6]。

基于以上相关研究，已有人用基因表达谱或DNA序列来描述胃癌的分子特征，但尚未形成一个明确的分子分型系统。

2014年7月23日在《nature》在线发表的一篇论文引起研究人员的广泛关注。

作为癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）计划工作的一部分，研究者收集了295例未接受过放化疗的原发性胃癌患者组织和血液标本，采用6种分子平台对样本进行分析，包括：（1）成组体细胞拷贝数分析；（2）全外显子序列分析；（3）成组DNA甲基化程度分析；（4）mRNA序列分析；（5）miRNA 序列分析；（6）成组反相蛋白分析（reverse-phase protein array，RPPA）。

77%的样本均进行了以上6种分子平台的检测，全部样本DNA进行了微卫星不稳定（microsatellite instable，MSI）检测，107例样本进行了低通量全基因组测序。

通过大量检测结果计算，基于对所得数据的分析整合，提出了一种胃癌分子分型，将其分为四个亚型：（1）EBV感染型，其特征包括PIK3CA频发突变、DNA超甲基化和JAK2、CD274和PDCD1LG2扩增；（2）MSI 型，其特征是高突变率，包括编码癌基因信号通路蛋白的激活性基因突变；（3）基因组稳定（genomically stable，GS）型，其特征包括多发生于组织学弥漫型中，有RHOA突变或RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象；（4）染色体不稳定（chromosomal instability，CIN）型，其具有标志性的异倍染色体和受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinases，RTKs）原位扩增[7]。

二、EBV病毒阳性型EBV型约占9%，好发于胃底和胃体，多见于男性[8]。

研究分别采用mRNA、miRNA、外显子和全基因组序列分析来证实EBV感染，得到了高度一致的结果。

相反，仅检测到极少量H.pylori感染证据，这说明细菌感染在促进慢性胃病发展为癌的过程中所起作用不大。

检测非配对肿瘤样本CpG甲基化水平显示，EBV型有丰富的CIMP[9]，这与之前的研究结果一致[10]。

EBV-CIMP和MSI相关胃- CIMP中甲基化情况的不同反映了各亚组突变谱和基因表达的不同。

EBV型的DNA超甲基化水平比任何TCGA报道过的肿瘤都要高。

EBV型都有CDKN2A（p16INK4A）启动子超甲基化。

CDKN2A 是细胞周期依赖性激酶抑制基因，为一种重要的抑癌基因，其启动子发生甲基化后会导致基因不表达，促进肿瘤发生。

但该型缺乏MSI相关CIPM的特征性MLH1启动子超甲基化[11]。

EBV型中多有PIK3CA突变[12-13]，80% EBV 型发生了非无义PIK3CA突变，且其突变位点非常弥散。

相反，其他亚型中只有3%～42%的PIK3CA 突变，且突变多集中于编码激酶的外显子20处。

因此，抑制PI3K可用来证实EBV型的这一特征[7]，并有可能成为该型的治疗靶点。

此外，EBV型多有ARID1A（55%）和BCOR（23%）突变，缺乏多见于CIN型的TP53突变。

ARID1A为一种抑癌基因，其突变与多种肿瘤（如卵巢癌、肝癌、胃癌和乳腺癌等）的发生相关。

BCOR编码一种抗凋亡蛋白，在白血病和髓母细胞瘤中同样可见其突变[14-15]。

研究发现了一个新的频发扩增位点，位于染色体9p24.1，包括JAK2、CD274和PDCD1LG2扩增，该扩增多发生于EBV型[7]。

JAK2编码一种RTK，是潜在的治疗靶点[16]。

CD274和PDCD1LG2分别编码免疫抑制蛋白PD-L1和PD-L2，并可能成为抗肿瘤免疫应答的治疗靶点。

CD274扩增与EBV阳性淋巴样肿瘤中有PD-L1高表达相一致[17-18]。

以上研究结果提示PD-L1/2拮抗剂和JAK2抑制剂可能对EBV型治疗有益。