反应机理
如：
抗胆碱药阿托品的中间体 (90%)
Introduቤተ መጻሕፍቲ ባይዱtion
One-Pot
Aldehydes + Amines
+
Imines and Imine Surrogates
Preformed Imines Electrophiles
Silicon Enolates
Ketones
OH CH3CH CH2 COOC2H5
(95%)
加入(CH3O)3B/THF可提高收率(如上)
• （2）Grignard反应
机理:
乙醚(干) RX + Mg
RMgX
O
δ -δ +
H C H + RMgX
OMgX
H3O +
HC R
RCH2 OH + Mg(OH)X
H
• ③影响因素
• 1) the reagents are predominantly prepared by reacting alkyl, aryl, or vinyl halides with magnesium metal in aprotic nucleophilic solvents (e.g., ethers, tertiary amines);
• (b) 烯醇硅醚法
• （2）芳醛与a-活性氢的醛、酮的缩合
• 应用特点 • 制备反式芳丙醛
• 制备手性b-羟基醛 有机小分子脯氨酸催化 直接 Aldol 反应
O
+
RH
O R'
Catalyst
OH O
DMSO, RT R
R'
COOH N H
R = Ar, < 78% ee; R = Alkyl, 99% ee, R = 4-NO2Ph, 78% ee
• 二、 a-卤烷基化反应(Blanc反应)
3.影响因素
• 也可用ZnCl2(干)等Lewis酸。苯环上供电子基, 有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行。
(87%)
• 引入-CH2Cl后，可进一步转化成其他官能 团并增长碳链。
三、a-氨烷基化反应
Mannich反应：有活泼氢的化合物(醛、酮等) 与甲醛、胺进行缩合，H原子被a-氨甲基 取代称为 a-氨甲基化反应(Mannich反应)
• most often ether solvents are used such
as diethyl ether,tetrahydrofuran, 1,4-
dioxane and dimethoxyethane, but
mixtures of these solvents with aromatic
O
O
R' R RCH2C C CR'
OH H O
O
B
OH R'
△
CC RCH2
CR' + BH
R
OHC
(CH2)3
CH CHO C3H7
OH 1150C
CHO C3H7
(62%)
CH2COCH3
O
KOH
O (90%)
甲醛与含有a-活泼氢的醛、酮之间的缩合
HCHO +
CH3COCH3
NaOH(稀) 40-420C
List, B. et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395
• （3）分子内的羟醛缩合
• Robinson环化
• 2. 不饱和烃的a羟烷基化（Prins反应）
Mechanism
• 3. 安息香缩合
• 影响因素 • ① 芳醛结构的影响 • 强吸电子、强供电子对反应都不利； • 自身缩合、交叉缩合
- H2O
H2C CHCOCH3
K2CO3 2HCHO + CH3 CH2 CH2 CHO 14-200C, 3h
CH2 OH CH3 CH2C CHO
CH2 OH
(1) [H] (2) HCHO+NaOH
CH2 OH CH3 CH2 C CH2 OH
CH2 OH
三羟甲基丙烷
(45%)
(90%)
• 催化剂的影响 • 以碱催化剂为主，酸催化剂应用较少 • ④应用特点 • 定向醇、醛缩合 • (a) 烯醇盐法
第一节 a-羟烷基、卤烷基、氨烷基 化反应
一、a-羟烷基化反应
1.醇醛缩合反应(Aldol缩合)
(1)含有a-活泼氢的醛或酮的自身缩合
碱催化机理:
RCH2CR' + B
O
δ
δ
δ
R CH2CR' + RCH CR'
Oδ
O
RCHCR' O
RCH CR' + BH O
R' R BH
RCH2C CH CR'
• 亦可用K、Na、Li等还原无水氯化锌，此法 活性较高。
• Mg, Cd, Ba, In, Ge, Co, Ni, Ce等。
例如:
O CHO + Br Zn CH2 COOC2H5
THF 00C
CHCH2 COOC2H5 (50%) O
OH
CH3 CHO + Br CH2 COOC2H5 Zn / (CH3O)3B / THF r. t.
• ② 催化剂的影响
• NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代 替
Example
4.有机金属化合物的a-羟烷基化 (1) Reformatsky反应:
醛或酮与a-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩 合而得b-羟基酸酯或脱水得a、b-不饱和羧 酸酯的反应：
metal: Zn, Mg, Cd, Ba, In, Ge, Co, Ni, Ce; metal salt: SmI2, CrCl2, TiCl2, CeX3, Na2Te, R3SnLi, R3Sb/I2, Et2AlCl
hydrocarbons and more polar solvents
such as acetonitrile, dimethyl formamide,
dimethyl
sulphoxide,
and
hexamethylphosphoric triamide are also
used;
催化剂
• 锌粉必须活化，常用20%盐酸处理，再用 丙酮、乙醚洗涤，真空干燥。
• 2) the reagents are usually thermodynamically stable but air and moisture sensitive and incompatible with acidic functional groups (e.g., alcohols, thiols, phenols, carboxylic acids, 1°, 2° amines, terminal alkynes);