[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid • 由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成。
青霉素钠
• Benzylpenicillin是第一个用于临床的抗生素，由青霉
菌Penicillium notatum等的培养液中分离而得。游离 的benzylpenicillin是一个有机酸（pKa 2.65~2.70），
• 具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性 低等特点，在临床上得到了大量的应用。
• 头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中 占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物 销售额的40%。
一、基本结构特点和作用机制
• 定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环
的抗生素。
• β-内酰胺环的作用：
– 四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生 开环导致失活；
细菌的耐药方式
• 使抗生素分解失活：水解酶或钝化 酶
• 使抗生素作用靶点改变：使抗生素 无法发挥作用
• 细胞膜渗透性的改变。 • 细菌产生药泵
第一节 β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics
概述
• 主要指青霉素类和头孢菌素类。
• 1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明 显抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G 开始应用于临床。
侧链。
青霉素类
头孢菌素类
碳青霉烯类
• 手性：
– 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有 活性的绝对构型是2S，5R，6R。
– 头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具 有活性的绝对构型是6R，7R。
– β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且 还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异 构体间的活性有很大的差异。
5 氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics )
抗生素的作用机制
• 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。
─包括青霉素类和头孢菌素类
• 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。
─包括多黏菌素和短杆菌素
• 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。
─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素
生素，生物发酵得到。
青霉素G
青霉素X
青霉素V
青霉素N 青霉素F
青霉素K 双氢青霉素
青霉素钠
• 本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐，
• （2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-
硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠
• Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6-
• 不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品 工业方面。
来源
• 生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。 • 化学全合成 • 半合成方法
通过结构改造，得到半合成抗生素： –增加稳定性 –降低毒副作用 –扩大抗菌谱 –减少耐药性 –改善生物利用度 –提高治疗效力
抗生素的发现之路
• 一九二八年，弗莱明（1881-1955）在英国伦敦圣玛 丽医院任职时，无意中在一个被污染的培养皿中发现 ，原本打算培养的葡萄球菌，它的生长现象竟被一种 青绿色的霉菌（青霉菌）所抑制，因此弗莱明推测， 青霉菌的分泌物应该具有抑制细菌生长的功效。由于 这种抑菌物质是青霉菌的分泌物，因此弗莱明将其命 名为青霉素（Penicillin），并于一九二九年，将其观 察到的现象首度发表在《英国实验病理学期刊》，但 当时并没人理会这个医学史上的重大发现。
抗生素的发现之路
• 由于当时弗莱明无法将青霉素纯化出来，因此 他只能以含有微量青霉素的粗培养液进行实验 ，虽然这些粗培养液能够有效杀死试管中的细 菌，但当喂食给被细菌感染的兔子或老鼠时， 却发现无抑菌的能力。这样的实验结果，使得 弗莱明认为青霉素在动物体内无法继续维持其 杀菌的效力，因此在发表几篇论文后，就终止 了这个研究，使得抗生素的发展停顿了将近十 年之久。
青霉素类
头孢菌素类
• 立体化学：
– β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共 平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1C6轴折叠。
青霉素
头孢菌素
O N
O
NS
O O
青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像
3. β-内酰胺类抗生素的作用机制
• 所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑 制细菌细胞壁的合成。
不溶于水，可溶于有机溶媒（乙酸丁酯）。 • 临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在
室温下不稳定，易分解。 • 故临床上通常使用benzylpenicillin sodium的粉针，注
射前用注射用水新鲜配制。
• 青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可 以认为它是由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰 基侧链构成，也可以看成由Cys、Val及侧链 构成。
• 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。
─包括利福平等
抗生素抗菌作用的主要机制
影响细菌细胞膜 的渗透性：多粘 菌素
抑制细菌细胞壁 的合成： β-内 酰胺类
抑制细菌核酸 的转录和复制
影响细菌蛋白质的合成： 四 基环 糖类素 苷类 类、 、氯大霉环大素内环类酯内、类酯氨
大家现在可能会有一种感觉，就是 原先一些感染性的疾病，往往吃一点 抗生素，很快就会好起来的，可是现 在呢，吃药效果根本就不大，往往需 要去医院打针或者挂点滴，大剂量的 抗生素或者几种抗生素联用，才有可 能把捣乱的细菌制服。
由于总有细菌可能对各种抗生素都 会产生耐药性，一旦这样的细菌通过 “有抗食品”感染机体，或者个体本 身长期滥用抗生素使机体产生这样的 耐药菌，那么各种抗生素都难以对该 细菌发生作用，后果是使得这种细菌 引发的疾病难以控制，甚至能危及生 命。这些细菌被称作“超级细菌”。
• 超级细菌其实并不是一个细菌的名称 ，而是一类细菌的名称，这一类细菌 的共性是对几乎所有的抗生素都有强 劲的耐药性。随着时间的推移，超级 细菌的名单越来越长
人体内细菌产生耐药性的途径
• 个体滥用抗生素：细菌耐药是体内细菌在抗生 素的长期作用下发生变异而耐药，这些耐药菌 作为机体常住菌被体内保留，但当机体防御能 力减弱时而侵犯机体引起疾病。
• 食源性感染：耐药菌株通过食物进入人体
环境 直接接触
• 抗生素目前被广泛应用于畜牧养殖业方面，应 用抗生素主要目的是由于利益的驱动：其一是 饲养的家畜家禽或者鱼类，都有可能生病，感 染，因此饲养主会不断加入抗生素，以治疗疾 病或者预防感染性疾病，其二就是各种饲料中 添加抗生素，因为使用抗生素不仅可使动物抗 病能力提高，还可让它吃的更少，长的更快， 这无疑就会降低饲养成本，但后果是总有抗生 素会产生耐药性并残留在动物体内，并通过食 品进入人体，长期食用这些“有抗食品”相当 于低剂量服用抗生素，人体耐药性会相应增强 。
– β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细
菌的生长。
1. β-内酰胺类抗生素的分类
• 青霉素类—青霉烷 • 头孢菌素类—头孢烯 • 碳青霉烯类 • 青霉烯类 • 氧青霉素类-氧青霉烷 • 单环β-内酰胺
4 65S
5 7 6S 4
N
3
8
N

O7 1 2
O
12
Penam
Cef m
65 4
3 7N O 12
金黄色葡萄球菌是著名的超级细菌
• 超级细菌中最著名的是一种耐甲氧西林金黄色 葡萄球菌（简称MRSA），MRSA现在极其常 见，当年弗莱明偶然发现青霉素时，用来对付 的正是这种细菌。但随着抗生素的普及，某些 金黄色葡萄球菌开始出现抵抗力，产生青霉素 酶破坏青霉素的药力。在1959年西方科学家 用一种半合成青霉素（即甲氧西林）杀死耐药 的金黄色葡萄球菌之后仅隔两年在英国就出现 了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，而到了上世纪 80年代后期，MRSA已经成为全球发生率最高 的医院内感染病原菌之一,在全球范围内目前 被证实对MRSA还有效的只有万古霉素。
• 细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚 性结构，它决定着微生物细胞的形状，保 护其不因内部的高渗透压而破裂。
以革兰氏阳性菌为例：
-细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包
括：肽链的增长和肽链的交联。
细胞壁生物合成示意图
青霉素作用本质:
因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常 类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala ，竞争性地和黏肽转肽酶 活性中心以共价键结合，导致该酶失活。
这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞 壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。
4. β-内酰胺类抗生素的选择性
• 哺乳动物细胞无细胞壁； • 细菌细胞有细胞壁：
––G+的细胞壁黏肽含量比G-高； ––青霉素对G+的活性比较高。
二、青霉素类
1.天然青霉素
– 从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。 – 苄青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有临床应用价值，第一个临床应用的抗
第八章 抗 生 素 Antibiotics
抗生素定义
• 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢 产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰 物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀 灭或抑制作用的药物。
– 抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病； – 某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗； – 免疫抑制、刺激植物生长作用。
• penicillins类化合物的母核是由β-内酰胺环和 五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张 力都比较大。
• 另外，benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰 基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到 亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环 破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效， 当进攻试剂来自其他情况则导致 benzylpenicillin失效。