争论1
有毒性：实验室：LD对培养的 多巴胺能神经元具有毒性。
无毒性：左旋多巴治疗的病人 其纹状体L-dopa浓度远低于实验室 给予的浓度，而且培养的多巴胺神 经元缺乏正常脑所应有的防护。
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5
争论2
有毒性： 部分研究显示， L - dopa 增加了对MPTP和6OHDA 处理的动物模型的神经 元损害。
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21
激动剂优点
直接作用于受体
循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞 争性吸收，及转运到脑内。
上市的激动剂半衰期长，提供持续 性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隐亭 48h)
不进行氧化代谢，不产生自由基
目前推荐在临床诊为 PD 后首先使
用发生。 一项研 究显示，运动并发症发生率： 培高利特组治疗一年后为6.1%，
时间 (min)
左旋多巴
Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.
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13
证据
间歇性给予灵长类PD模型L-dopa， 引起了疗效减退。
L-dopa和短效的多巴胺激动剂比长 效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴 模型中更易引起异动症。
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9
促使运动并发症发生的因 素——来自临床的证据
使用大剂量LD 长期使用LD 发病年龄轻者，70岁以上发
病者很少发生
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10
导致运动并发症的关键— 纹状体多巴胺受体的脉冲 样刺激
纹状体多巴胺能末梢丧失，使多 巴胺贮存、释放调节功能减退
间歇性给予短半衰期的多巴胺能 药物
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11
多巴胺
自然
非自然
• 在突触内浓度恒定 • 对受体的刺激是持续
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18
一项前瞻双盲对照研究显示， 早期病人单用控释片和普通片在 运动并发症的发生及发生时间上 没有差异。
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19
问题4：早期PD病人在出 现功能损害需症状治疗是 首选：
1. LD? 2.多巴胺受体激动剂?
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20
多巴胺激动剂
多巴胺激动剂—能够直接刺 激多巴胺受体的一类药物，
其分子结构可能部分与多巴 胺相似。最初作为 LD 的辅 助用药用于晚期出现运动并 发症的患者。
看，增加左旋多巴治疗改善了 残障，延长了患者寿命，因此 尽管还不能排除存在毒性的可 能， 但还不能单纯 因为这个原 因而限制该药的使用。
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8
问题2：左旋多巴使用的原则 ——细水长流，不求全效
体外实验证据：
高剂量LD100-250umol/L增加培养 的多巴胺神经元死亡。
低剂量LD50umol/L减少培养的DA 神经元死亡，增加神经元数目。
目前帕金森病药物治疗 存在的问题
北京医院神经内科 陈海波
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1
背景
六十年代后期左旋多巴引入PD的 治疗
大大改善症状
延长患者寿命，降低死亡率
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2
左旋多巴的远期副作用---运动并发症
运动波动
剂末现象
开关现象
冻结现象
异动症
峰剂量异动症
双相异动症
肌张力障碍
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3
运动并发症的发生率
研究 Rajout等 Roewe等 Hely等 Montastruc等 DATATOP Rascol等
无毒性： 部分研究结果相 反，增加了神经元恢复。
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6
争论3
无毒性：在正常人和正常
啮齿类动物中，给予大剂量Ldopa未引起多巴胺能神经元损 害。
有毒性：这不代表PD的情
况，PD时黑质处于氧化应激状
态，防御机制受损，而正常的
防御机制完好。
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7
目前的结论：没有确切的 证据表明LD 对 PD患者的黑质 神经元具有毒性作用， 从临床
发病率 10%波动 25%异动 52%剂末 54%异动 41%剂末 55%异动 40%剂末 56%异动 50%剂末 30%异动 45%异动
观察时间（年） 5 6
5 5 2 5
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年代 1984 1986
1994 1994 1996 2000
4
问题1: 左旋多巴存在神经毒 性——氧自由基对神经元的损害？
同样短效的多巴胺激动剂，当按持 续方式给药时，异动症消失。
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14
证据
在猴 PD 模型中， 脉冲样给 予 L - dopa， 使得与异动 症 的 发 生有关的基因（如 Preproenkephalin和△FosB) 上调。
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15
运动并发症的对策
寻找交叉点：取得较好疗效又 不引起异动
增加服用次数，每日剂量不变 改用控释剂型 加用其他药物，减少多巴用量 加用COMT-I
非麦角类D2和D3受体激素 一项对比研究（2年，双盲随机）
Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d
48%加用开放性LD剂量264mg/d
LD组
平均剂量509mg/d
（36%加用开放性LD）
试验终点时运动波动发生率
Pramipexole组 28%
LD组
51%
试验终点时异动症发生率
Pramipexole组 10%
的 • 生理性的
• 在突触内浓度呈脉冲 样
• 受体受到的刺激是间 歇性的
• 非生理性的
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12
WHY : 非生理性的刺激（脉冲样的）
5000
4500
血浆中的左旋多巴 (ng/ml)
4000
3500
常规的治疗
3000
2500
2000 1500
正常
1000
500
0 0 90 180 270 360 450 540 630 720
3年后为16.3% LD组治疗一年后为18.5%，3
年后为32.9%
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23
Ropinirole
Ropinirole起始治疗者不管是否 加用LD，异动症的发生率 （20%）明显低于LD（45%） 起始治疗者。
单用Ropinirole者异动症的发生
率（5%）明显低于单用LD组
（36%）
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24
Pramipexole
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16
问题3：在起用LD时是否一开始 就给予控释剂型？
缘由：临床证实：在长期服 用LD后出现运动波动， 改用长 效的控释剂型可以控制或改善运 动波动的症状。
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不应一开始就用控释剂型 （Sinemet CR；Madopar HBS）
理由： 1.改用控释剂型,需增加剂量的 30%±。 2.价格昂贵。 3.没有提供额外的临床改善。
LD组
31% -
25
DR激动剂减少并发症的机制
长效的激动剂提供了持续的多巴胺能 刺激
长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole 减少运动并发症的发生率
间歇给予短效激动剂如quinpirole或 CY208能迅速引起异动症与LD类似
短效激动剂持续给药时运动并发症 减少