Ar1 N Ar2 N
CH3 CH3
2、乙二胺类
CH3 CH2 NCH2CH2N CH3 CH3 Antergen
R
CH2 NCH2CH2N
R CH3 CH3
OCH3 H
美吡拉敏 曲吡拉敏（扑敏宁）
N
乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效
N CH2 N N N CH2 N Cl 克立咪唑 安他唑啉 CH2 H N
N
O
N
CH3
二、H1受体拮抗剂的构效关系（SAR）
结构通式
Ar1 X Ar2 （CH2）n N CH3 CH3
1、原子间距
NH2
乙二胺类： 0.48-0.6nm
HN
N
哌嗪类：
0.56-0.58nm
丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm 吩噻嗪类：
0.455nm
0.48-0.56nm
2、芳环部分
H O H H N CH3 CH3 CH3 H H H H N CH3 O H H
CHO
N CH3
二苯拉林
活性大于苯海拉明
Cl
O CH3 N H
氯马斯汀
这是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快， 服用30min后即起效，可持续12h，兼具显著的止痒作用。以 RR和RS 型活性好，说明与苯环相连的碳原子的立体化学对活 性有较大的影响。
Ar1 X Ar2 （CH2）n N CH3 CH3
CH2
Cl
BrCH2CH（OEt）2 NaNH2 N
CHCOOH
CHCH2CH（OEt）2
Cl HCOOH
DMF
CHCH2CH2N
N
CH3 CH3
Cl
CHCOOH
CHCH2CH2N
N
CH3 CH3
CH COO H CH COO H
O O
Hale Waihona Puke CHCH2COOH
O KOH
O O 苯亚甲基苯酞 COOH
O邻苯二甲酸酐 OH Zn, HCl KOH 200 COOH Br
特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏
Ar1
3、哌嗪类
Ar2
Cl CH
N
N
CH3 CH3
N
N R
CH3
R：
CH2
美克洛嗪
1987年，比利时 的UCB公司以 Zyrtec（仙特敏） 为商品名将西替利 嗪盐酸盐首次上市， 高效、低毒、长效， 成为哌嗪类中的代 表性药物，无中枢 作用。原因，该类 药物的质子化倾向， 不易透过血脑屏障
哌嗪类
丙胺类（X=CH）
三环类
哌啶类
Ar1 X Ar2 （CH2）n N CH3 CH3
see 吡罗克生
一、H1受体拮抗剂的化学结构类型
Ar1
1、氨基醚类（X=CHO）
Ar2
X
（CH2）n N
CH3 CH3
O O CH3 CH3 苯海拉明 (1943年) O CH3 CH3 H3C N O N CH3 苯茶海明 N Cl N H
CH2
C（CH3）3
布克洛嗪
CH2CH2OCH2COOH
西替利嗪
Ar1
4、丙胺类 （X=CH）
R
X Ar2
（CH2）n N
CH3 CH3
CH3 CHCH2CH2N CH3 N R： H Cl Br 非尼拉敏 氯苯那敏 溴苯那敏
Cl
H CH2 N 吡咯他敏
CH3 H N
N
曲普利啶
活性E型大于Z型
E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍
阻断作用加强，是胍 基组胺的6-8倍，但 仍有部分激动作用 不产生激动作用，但 拮抗作用有所减弱
S N N H N N H S CH3 NCN N N H S CH3 NHCNHCH3 甲氰咪胍（西咪替丁） NHCNHCH3 咪丁硫脲（布立马胺）
S NHCNHCH3 甲咪硫脲（甲硫咪特）
拮抗作用是胍基 组胺的100倍， 几乎无激动作用， 但口服无效 活性是布立马胺 的10倍，但引起 肾脏损害和粒细 胞缺乏。
H2 受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 Cl奥美拉唑 Ca++
HCl K+
s
K+ Ca++ cAMP
第二步 第一步
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
Ach
His 底 边膜
G
s Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：胃质子泵
5、三环类
Y
X N（CH3）2
X N（CH3）2
当X=N ，Y=S时，为吩噻嗪类
S N CH2CHN（CH3）2 CH3 异丙嗪
S N N CH3 异西喷他（氮异丙嗪）
CH2CHN（CH3）2
当N被CH=CH替代
S
Cl CH3 CH3 NCH2CH2 C H N 氯普噻吨（E型） CH3 赛庚啶
咪唑乙酸
组胺及其构象
NH3 HN NH 单阳离子型 PKa2 9.4 pkb 4.6 NH2 PKa1 5.8 HN 双阳离子型 N NH3
NH2 N N PKa3 14
5
4
HN 1
(τ )
2
(π N 3 pkb)8.2 不带电荷的分子型
阴离子型
组胺的解离作用
化学名：4（5）-（2-氨乙基）咪唑
组胺在PH7.4和PH5.4条件下各组分的比例
CH2
N NH N NCOOEt
NH N
NCOOEt
CH2
F
CH3O
CH2CH2Br
HBr
N NH N NH
N NH N NCH2CH2 OCH3
返回
F
第二节、抗溃疡药
(Antiulcer Drugs）
消化性溃疡是常见和多发的疾病
之一。曾有人估计在一般人口中，约
有5-10% 在其一生中某一时期，患过
NH2 HN N
组胺（Histamine）
组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自 身活性物质，在动物体内，组胺的合成是经组胺酸脱羧酶 脱羧而得，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血液 的嗜碱性粒细胞中。
组胺的生物合成和代谢
CH2CHCOOH H N N NH2 组胺酸 组胺酸脱羧酶 NH2 HN 乙酰酶 组胺酶 CH2CH2NHCOCH3 HN N 乙酰组胺 HN N MAO CH2CHO CH2COOH HN N 醛脱氢酶 CH2COOH N-甲基咪唑乙酸 CH3N N CH3N N CH2CHO N 组胺（Histamine） 甲基移位酶 咪唑N NH2 CH3N N
百分比（%） 组分 PH7.4 PH5.4
双阳离子型
单阳离子型 分子型 阴离子型
2.4
96.6 1 极少
71.4
28.5 极少 极少
组胺的二个优势构象
HN N H H C C NH3 H H 0.46nm H Im H 反式（伸展型）构象 H Im H H H H H NH3
HN N
H H C C H H NH3
关于西咪替丁
N N H
S CH3
NHR
R：
NHCH2C CH 依烃替丁 NCN O N N H O 奥美替丁 O
N
O N H
O O
奥美替丁类似物
N N H
N=CHN（CH3）2
米芬替丁
N H3C N H
N=CHN（CH3）2
必芬替丁
2、呋喃类
CH3 CH3
NCH2
O
S
NH
NHCH3 CHNO2
Ar1 X Ar2 （CH2）n N CH3 CH3
Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂 环 X为C，N，O等电子等排体 尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是 脂肪杂环 X与N 之间常见2个C原子
抗过敏药物H1受体拮抗剂的化学结构类型
氨基醚类（X=CHO） 乙二胺类（X=N）
O S
N
N CH3
酮替芬
赛庚啶
CH3
Cl N
Cl N
N O
氯雷他定 OCH2CH3
N H
地氯雷他定
6、哌啶类(为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）
OH C OH NCH2CH2CH2CH CH3 C CH3 特非那啶 CH3
OH C
OH NCH2CH2CH2CH
CH3 C CH3 CH3
OH C NH
动态构效关系分析
HN N H R
吸电子基 有利于π型 推电子基 有利于τ型
N N H
R
HN N
R
[1，4]-互变异构
τ型
[1，5]-互变异构
π型
咪唑衍生物的质点平衡
“我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁用。
之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会
跳河，每个人都沮丧得不得了。”
关于西咪替丁 西咪替丁是第一个上市（76年，英国） 的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡 的首选药物，刚上市时的价格是20美圆/100 粒，是第一个每年销售额超过10亿美圆的药 物，以后在世界上100多个国家获准上市。 但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功 能障碍及乳房发育。
N
N
结构修饰
1、苯环对位引入取代基
R R CHOCH2CH2N CH3 CH3 OCH3 甲氧拉明 Cl Br 氯苯海拉明 溴苯海拉明
2、吡啶代替苯环
CH3 N COCH2CH2N
CH3 CH3 Cl
N
CHOCH2CH2N
CH3 CH3