黑色素瘤III期临床
OncoVex 病灶稳定 > 6个月 16%
GM-CSF
2%
23
治疗性肿瘤疫苗
单用有效性低， 联合治疗，如： -IL-2+ 疫苗 转移性黑色素瘤 -bev + DC疫苗 转移性卵巢癌
24
IL-2联合疫苗治疗转移性黑色素瘤
IL-2 Vaccine+IL-2
P
N
93 86
RR%
6
肿瘤免疫治疗临床研究进展
1
生物治疗
靶向治疗
免疫治疗
小分子药物
抗体
细胞、核酸、 细胞因子
2
肿瘤免疫治疗的发展历程
3
细胞免疫治疗策略
抗体等调节 免疫微环境， 松开免疫系 统刹车
4
细胞因子 肿瘤疫苗 活化免疫 系统
过继性免疫治疗 扩增原有的抗肿 瘤淋巴细胞
免疫治疗药物
1. 细胞因子 2. 疫苗 3. 淋巴细胞输注 4. 单克隆抗体 5. 4.1 阻断免疫抑制分子的抗体 6. 4.2 增敏免疫效应细胞的抗体
Atkins MB, JCO. 1999;17:2105-2116.
7
FDA批准IL-2上市依据：有效率低，一旦缓解，长期有效
8
高剂量IL-2的毒性
毛细血管渗漏：低血压、肺水肿、心包积液、肾衰 专科和专家指导下使用（ICU） 国内无高纯度IL-2
9
是否可降低IL-2剂量强度？
-文献中1800万单位/天是肾癌的最低有效剂量 -更低剂量IL-2(30万-300万单位/天）可能诱导Treg
Saadoun D. N Engl J Med 2011;365:2067-77.
Koreth J. N Engl J Med 2011;365:2055-66.
慎用低剂量IL-2
10
2. 干扰素
1. 1957年发现有核细胞感染病毒后分泌的一种糖蛋白，能影 响抗原性无关的其他病毒在细胞内的增殖，故名干扰素
20
近年可能上市一批治疗性肿瘤疫苗
21
Allovectin-7
质粒，编码HLA-B7重链+β2微球蛋白基因 瘤内注射
黑色素瘤转移灶（皮肤、皮下、淋巴结、肺） III期临床（+），待批
22
talimogene laherparepvec （OncoVex )
重组HSV-1病毒，溶瘤病毒,瘤内注 射
IV
IIc
临床试 临床 临床试验 临床试
验
试验
验
观察 观察 观察
观察
HDI HDI （2B） IFN？
（2B）或
Peg-IFN （2B） （过路转 移除外）
NCCN HDI： Kirkwood 方案，反对用1个月HDI
中国大剂量IFN 1个月方案： IFN 15 MU/m2,d1-d5×4w
15
二、 肿瘤疫苗
0-IIa 临床试验 观察
IIb-IIc III
IV
临床试验 临床试验
临床试验
观察
观察
观察
HDI（2B）
HDI （2B）或 Peg-IFN（2B）（过路 转移除外）
放疗
IFN？
HDI： Kirkwood 方案，反对用1个月HDI
12
大剂量干扰素（HDI，high dose interferon）
Kirkwood HDI方案： 诱导期：20 MU/m2,IV， 5/7天 × 4 周 维持期：10 MU/m2,SC， QIW × 11 个月
13
间断冲击疗法（IMI Mel.A trial） 诱导期HDI 4周/8周×4 = Kirkwood HDI
Chiarion-Sileni A. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 8506)
14
中国黑色素瘤诊治指南2011版
NCCN 2013V2
临床分期
5
一、 细胞因子治疗
6
1. 高剂量IL-2治疗转移性黑色素瘤
HDB IL-2方案：IL-2 60万－72万单位/kg, IV（15分 钟）,q8h ×14次，休息6－9天，重复14次。RR或SD者休息 6-12周后第2疗程
疗效：270例，RR 16％，其中CR 6％，PR 10％； 病灶部位和大小与疗效无关，甚至脑转移也有效 中位PFS： CR 者62个月，PR 者 5.9个月 起效时间：1-3个月
2. 7种基因型，分为I型（如IFN-α、β等）和II型干扰素 （IFN-γ等）
3. IFN-α 含13种亚型，IFNα-2a 和IFNα-2b存在1个氨基 酸残基的差异
4. 4. 适应症：黑色素瘤、肾透明细胞癌、毛细胞白血病、滤 泡性淋巴瘤、慢粒、多发性骨髓瘤
11
皮肤黑色素瘤辅助治疗（NCCN 2013V2）
入组标准：去势治疗失败的转移性前列腺癌，PS 0-1，无内 脏转移
方案： Sipuleucel-T，IV，1、3、5周
Kantoff PW. N Engl J Med 2010;363:411-22
18
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2010年4月美国FDA批准Sipuleucel-T上市
Sipuleucel-T
安慰剂
N
341
171
16
.03
PFS (m)
1.6 2.2
.08
OS (m)
11.1 17.1
.06
抗原：肽、蛋白质、细胞、核酸 佐剂：明矾、BCG、NDV
细胞因子－GM-CSF APC－ DC
蛋白质：HSP
16
治疗性肿瘤疫苗不能缩 小病灶， “无效”
Rosenberg SA, Nat Med 2004 ;10 (9):909
17
前列腺癌疫苗Provenge
Provenge （Sipuleucel-T，APC8015 ）： 前列腺酸性磷酸 酶和GM-CSF的融合蛋白为抗原，体外负载自体树突细胞（美 国Dendreon Corporation ）
干扰素辅助治疗
O期- Ia期
观察
Ib-II期
大剂量IFN 1年或1个月
IIIa期
大剂量IFN 1年或1个月 或PEG-IFN 5年
IIIb-c期
临床试验
大剂量IFN 1年或1个月或 PEG-IFN 5年
IIIc期(移行转 临床试验
移）
大剂量IFN 1年或1个月或
PEG-IFN 5年
0-IIa IIb- III
OS
25.8m
21.7m
TTP
3.7m
3.6m
19
已上市的疫苗
1. Cervarix，宫颈癌预防性疫苗，美国，2009 2. Provenge，前列腺癌，美国，2010 3. CIMAvaxEGF，肺癌，古巴，2009 4. Oncophage，肾癌，俄罗斯，2009 5. Hybricell，黑色素瘤、肾癌，巴西，2005 6. Creavax，肾癌，韩国，2007