月后受累关节数目的减少情况与双氯芬酸１５０ｍｇ厌疗效相当１１１１。
４．１．３塞莱昔布的全消化道安全性优势 塞莱昔布和传统ＮＳＡＩＤｓ导致的上消化道不良反应比较：９项随机对照研究的会萃分析表明：塞莱昔
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第１３届全国中西医结合骨伤科学术研讨会论文集——基础篇
布上消化道溃疡、溃疡并发症的发生率显著低于传统ＮＳＡＩＤｓ［１２】。一项大规模对老年患者上消化道出血的 研究表明：塞莱昔布的上消化道出血危险性与安慰剂相当，显著低于传统ＮＳＡＩＤｓ［１３】。另一项研究表明： 塞莱昔布对小肠粘膜损伤的数目比奈普生＋奥美拉唑少９倍。 ４．１．４塞莱昔布的心血管安全性 最近西乐葆与安慰剂对照的试验（ＡＰＣ，ｐｒｅ．ＳＡＰ，ＡＤＡＰＴ）中，有一项试验显示心血管风险增加。 由美国国立癌症研究院（ＮＣＩ）申办的塞来昔布腺瘤预防试验（ＡＰＣ试验）中，患者分别每天服用４００ｍｇ 西乐葆、８００ｍｇ西乐葆或安慰剂。试验平均治疗时间为３３个月。据ＮＣＩ报告的近期结果显示，患者每天 服用西乐葆４００ｍｇ发生致死或非致死性心血管事件的风险是服用安慰剂患者的２．５倍，服用西乐葆８００ｍｇ 时是安慰剂组的３．４倍。这项研究中接受治疗的患者超过２０００人，安慰剂组（６７９例）共有６例致死或非 致死性事件，西乐葆４００ｒｎｇ／ｄ组（６８５例）有１５例，８００ｍｇ／ｄ组（ｎ＝６７１）有２０例。发生在西乐葆两个剂 量组的心血管事件的比例显著高于安慰剂组，具有统计学意义。根据ＮＣＩ的报告，这些事件的发生率分别 为：安慰剂组０．９％，西乐葆４００ｍｇ ２．２％，西乐葆８００ｒａｇ ３．０％１１４，１５】。 ＰｒｅＳＡＰ试验（散发性腺瘤息肉预防试验）是辉瑞公司申办的研究，入选患者分别服用西乐葆４００ｍｇ／ｄ （９３３例）或安慰剂（６２８例）。平均治疗时间为３２个月。这一研究显示，与安慰剂相比，西乐葆没有增 加心血管风险。这些结果是由与评估ＡＰＣ试验相同的独立的心血管安全性监测委员会采用相同的分析方 法得出的。根据ＮＣＩ的报告，这些事件的发生率分别为：安慰剂组１．８％（１１例），西乐葆４００ｒａｇ １．７％（１６ 例）。西乐葆与安慰剂的相对风险为１．０。 ＡＰＣ研究中心血管安全性方面的观察结果与西乐葆已有的大量研究证据不一致，部分西乐葆已有的研 究证据如下： 评估多项已完成的临床试验提供的心血管安全性信息显示，与传统ＮＳＡＩＤｓ或安慰剂相比，未发现西 乐葆的严重心血管事件的总发生风险增高。这一结论已在Ｗｈｉｔｅ等的荟萃分析【１６１中报告。这一分析包括１５ 项随机对照的临床试验，涉及３０，０００患者，治疗时间最长达一年（４到５２周），采用抗血小板试验者协作 组（ＡＰＴＣ）终点评估，该终点为脑卒中、心肌梗死和猝死的复合终点。 同样，５项已发表的流行病学分析显示西乐葆不增加心血管事件的风险。与ＮＳＡＩＤｓ或未治疗组相比，
环氧化酶．２抑制剂的研究进展
天津医院王巨存
【摘要】
随着人口的老龄化，关节炎患者预期数字不断增长，其中骨关节炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＯＡ）和
类风湿关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓｙ，Ａ）是最常见的关节炎。为了控制和缓解关节炎的疼痛，非甾体抗炎药 （ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ．ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ，ＮＳＡＩＤｓ）在全球范围内广泛使用。ＮＳＡＩＤｓ与胃十二指肠溃疡的并发症， 如穿孔和出血，所导致的发病率和死亡率有关。ＮＳＡＩＤｓ导致胃十二指肠副作用的主要机制是其抑制了黏 膜的前列腺素（ＰＧ）的合成。近十年来认识到：环氧化酶（ｃｏｘ）有两种同工酶参与ＰＧ的合成。诱导酶ＣＯＸ．２ 与关节炎的疼痛和炎症有关，而组成酶ＣＯＸ．１似乎与胃和十二指肠部位的胃保护性ＰＧ的合成有关。传统 ＮＳＡＩＤｓ如阿斯匹林、．吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、等对ＣＯＸｌ和ＣＯｘ２无选择性，可称之为非选择性 ＣＯＸ抑制剂（Ｎｏｍｅｌｅｃｔｉｖｅ
ＣＯＸ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）。其对ＣＯＸ２的抑制作用是其治疗
基础，而对ＣＯＸｌ的抑制作用则成为胃肠道不良反应的原因睁引。 ３倾向性ＣＯＸ．２抑制剂 一些现有的ＮＳＡＩＤｓ，低剂量时对ＣＯＸ２优先抑制，称为倾向性ＣＯＸ．２抑制剂（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ
ＣＯＸ．２
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ），如美洛昔康（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、尼美舒利（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、依托度酸（ｅｔｏｄｏｌａｃ）。此类药物的临床疗效与非 选择性ＣＯＸ抑制剂相当，但胃肠道不良反应发生率较低【６Ｊ。
ＣＯＸ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）。其对ＣＯＸ２的抑制作用是其治疗基础，而对ＣＯＸ Ｉ的抑制作用
则成为严重的全消化道损伤的原因。一些现有的ＮＳＡＩＤｓ，低剂量时对ＣＯＸ２优先抑制，称为倾向性ＣＯＸ．２ 抑制剂＠ｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ
ＣＯＸ．２
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ），如美洛昔康（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、尼美舒利（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、依托度酸（ｅｔｏｄｏｌａｃ）。
为４０Ｎ时，位移传感器发生形变，腰椎峡部断端缝隙开始闭合。随着外载荷进一步加大，传感器位移呈现 线性上升趋势。当外载荷为２１２Ｎ时，位移传感器不再发生形变，提示我们腰椎峡部断端缝隙完全闭合， 紧密接触，开始呈现加压效应。当外载荷升至为２７８．７５Ｎ时，对侧椎弓根发生断裂，此为断裂强度极限， 此时相对应的应力为４１．３Ｍｐａ，变形为２．９７ｎｕ矗，伸长率为３．９６％。 我们从多年的临床生物力学实践中体会到，由于现有的内固定金属材料在强度上远远超过骨的材料力 学性质，且由于骨具有粘弹性和各向异性，内固定手术作为当今治疗骨疾患的主要手段，尚存在很多需要 改进的方面，特别是在内固定材料的选择上，应充分考虑到骨的力学性能，并体现出智能化与降解特性。 生物力学测试表明，该内固定器具有明显的稳压和加压的双重力学功效，充分体现了对人体损伤小， 不破坏脊柱原有结构，不进入椎管更不会损伤脊髓和神经，出血少，便于术者掌握操作技巧等诸多特点。
此类药物的临床疗效与非选择性ＣＯＸ抑制剂相当，但胃肠道不良反应发生率较低。特异性ＣＯＸ．２抑制剂 （ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ＣＯＸ－２
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ），如塞莱昔布（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、罗非昔布（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、伐地昔布（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、帕瑞昔布
０ａ－ｃｃｏ矗ｂ）和艾托昔布（ｃ‘ｏ矗ｃｏ出），在治疗范围内很少或没有、一ｒｌｒ。、。ｖ—ｌ作用。临床研究表明：特异性ｒ。ｌ／。＇、。Ｖ、２
４
第一代特异性ＣＯＸ．２抑制剂
ＣＯＸ．２
４．１塞莱昔布（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）商品名西乐葆（ｃｅｌｅｂｅｒｅｘ）是全球第一个特异性ＣＯＸ．２抑制剂（ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ），由辉瑞公司研发。与传统ＮＳＡＩＤｓ相比，塞莱昔布在胃肠道安全性方面有显著的优势例。 ４．１．１塞莱昔布强效缓解ＯＡ的疼痛 一项膝关节炎发作患者的随机、双盲、安慰剂对照６周研究（Ｎ＝５９８）表明：在治疗首２４小时内对严重 疼痛的缓解与基线相比塞莱昔布２００ｍｇ／天与双氯芬酸最大治疗剂量１５０ｍｇ／天疗效相当。另一项膝关节炎
抑制剂的胃肠道安全性优于传统的ＮＳＡＩＤｓ，但若干研究表明长期应用特异性ＣＯＸ．２抑制剂可能增加心血 管事件的风险，如心肌梗塞、脑卒中。莱昔布、罗非昔布和伐地昔布暴露出的问题说明虽然特异性ＣＯＸ．２ 抑制剂在胃肠道安全性方面有显著的优势，但长期用药的安全性仍需开展进一步的研究和评价。
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第１３届全国中西医结合骨伤科学术研讨会论文集——基础篇
的西方国家中１０％的人口、２５％的老年人口接受传统ＮＳＡＩＤｓ（ｔｍｄｉｔｉｏｎａｌＮＳＡＤｓ）的治疗以控制关节疼痛１２１。
但传统ＮＳＡＩＤｓ的胃肠道反应非常严重。近十几年来，选择性ＮＳＡＩＤｓ即ＣＯＸ．２抑制剂的研发取得了很 大进展， 但此类药物的心血管事件的风险也值得关注。
１传统ＮＳＡｌＤｓ的严重不良反应 传统ＮＳＡＩＤｓ如阿斯匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、等其抗炎镇痛临床疗效已得到公认，但传 统ＮＳＡＩＤｓ可导致严重的全消化道损伤。在上消化道损伤方面，胃和十二指肠溃疡的发生率（１０－２０％ 未使用ＮＳＡＩＤｓ健康人群的５．１５倍。传统ＮＳＡＩＤｓ治疗的患者上消化道出血的可能性比未使用者高５倍【４】。 严重胃肠道并发症（出血、穿孔、幽门梗阻、癌变）发生的危险是非ＮＳＡＩＤｓ使用者的４倍。在下消化道损 伤方面，７１３例尸检结果显示传统ＮＳＡＩＤｓ也可导致小肠的严重损伤。胶囊内镜研究显示，５５％的健康志 愿者服用传统ＮＳＡＩＤｓ两周即可出现小肠粘膜损伤【５】。传统ＮＳＡＩＤｓ甚至会导致死亡。美国数据显示与传 统ＮＳＡＩＤｓ相关的消化道并发症的死亡率仅次于白血病。
随着人口的老龄化，关节炎患者预期数字不断增长，其中骨关节炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＯＡ）和类风湿关节炎 （ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）是最常见的关节炎。为了控制和缓解关节炎的疼痛，非甾体抗炎药（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ
ａｎｔｉ．ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｄｒｕｇｓ，ＮＳＡＩＤｓ）在全球范围内广泛使用，每天有超过３０，０００，０００人服用ＮＳＡＩＤｓｌｌｌ。在主要
第１３届全固定器其结构设计独到之处为采用挂钩式连接牵引加压装置，而不同于现国内外 学者大多采用的锁钉式内固定贯穿结构，此种结构不会产生应力遮挡效应，具有明显的稳压和加压的双重 力学功效。
从测试结果可知，在万能试验机模拟内固定器的匀速加载过程中，由力值一时间曲线显示，当外载荷
２
ＮＳＡＩＤｓ与环氧化酶
环氧化酶（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ｃｏｘ）是花生四烯酸转化为前列腺素类化合物（前列腺素和血栓素）第一步反 应的酶催化剂。目前已知至少有两种同工酶：组成型．ＣＯＸｌ和诱导型．ＣＯＸ２。ＣＯＸｌ主要在生理条件下表 达，其催化产生的ＰＧ的主要作用是保护胃肠，调节血小板聚集，调节外周血管阻力和维持肾血流量；ＣＯＸ２ 主要在病生理条件下表达，其催化产生的ＰＧ可介导影响炎症和疼痛的产生。传统ＮＳＡＩＤｓ对ＣＯＸｌ和ＣＯＸ２ 无选择性，可称之为非选择性ＣＯＸ抑制剂（Ｎｏｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
每项研究均显示西乐葆的相对风险为１．０或低于１．０。Ｇｒａｈａｍ等的研究【１７】是其中之一。 ２００４年１２月２０日，美国国立卫生研究院（Ｎｍ）报告了由美国国立老年研究院申办的一项全国范围