细胞凋亡主要发生机制及相关作用研究
摘要
细胞凋亡是一种有序的或程序性的细胞死亡方式，是细胞接受某些特定信号刺激后在基因调控下所发生的一系列细胞主动死亡过程，通常来说是一种正常生理应答反应。
目前认为细胞凋亡信号传导通路主要包括三种：内源性途径、外源性途径以及内质网途径。
细胞凋亡的研究已成为当前生命科学研究热点之一。
研究细胞凋亡的信号传导通路及其调控对进一步认识和治疗凋亡相关疾病有重要意义。
关键词：细胞凋亡信号传导通路疾病治疗
ABSTRACT
Apoptosis is an orderly or programmed cell death way, is a series of cells active death process under gene regulation that after cell accepted certain specific signal stimulation, it is a normal physiological response. At presently, the cell apoptosis signaling pathways mainly includes three types: intrinsic pathway, extrinsic pathway, and the way of endoplasmic reticulum. The research of apoptosis has become the life science research hotspot. Researching cell apoptosis signaling pathways and regulation can get further understanding and also have the important meaning to treatment of apoptosis related diseases.
Key words: A poptosis Signal conduct pathway Treatment of diseases
我所进行阐述的是细胞凋亡的主要发生机制以及细胞凋亡与一些疾病的联系。
首先，了解什么是细胞凋亡，如同秋叶凋落，正常情况下细胞在完成了其既定使命步入衰老期，即会凋亡。
细胞凋亡是一种有序的或程序性的细胞死亡方式，是细胞接受某些特定信号刺激后在基因调控下发生的一系列细胞主动死亡过程，这是一种正常生理应答反应[1]。
机体在产生新生细胞的同时，衰老和突变的细胞通过凋亡被清除，使器官和组织得以正常发育和代谢，是动物个体发育过程不可缺少的步骤。
目前认为细胞凋亡信号传导通路主要包括三种[2]: 内源性途径(Intrinsic pathway，又称线粒体凋亡途径) 、外源性途径( Extrinsic pathway，又称死亡受体凋亡途径) 和内质网途径。
外源性途径是由死亡受体所介导的。
死亡受体有很多种[3]，目前比较清楚的是Fas、肿瘤坏死因子受体-1( TNF-R1) 和TNF 相关诱导配体( TRAIL)。
其中我主要介绍下Fas通路：Fas是一种跨膜蛋白，又叫做CD95，常附着于细胞表面。
其介导细胞凋亡时首先与胞外配体（Fasl）结合，Fasl可诱导受体三聚化，待Fas 三聚体化完全时可通过其死亡结构域招募接头蛋白FADD，FADD的C端结构域与Fas相连接固定住后，其N端结构域与半胱氨酸蛋白酶原Caspase结合形成死亡诱导信号复合物（DISC）。
随后激活Caspase-8和Caspase-10酶，这两个都是起始半胱氨酸蛋白酶。
起始Caspase随后可活化执行Caspase（Caspase-3,7）由此进而使细胞发生凋亡。
其中执行Caspase凋亡作用机理可总结为：(1)直接破坏细胞结构中如核层蛋白和凝胶蛋白等，使蛋白分解引起凋亡；(2)对细胞凋亡的抑制物如Bcl-2家族蛋白进行裂解，激活下游的核酸内切酶等。
内源性途径首先是通过内源性途径活化的Caspase（Caspase-8,10）对诱导蛋白Bid进行切割进行活化[4]，活化的Bid可使正常情况下以单体形式存在于胞质中的Bax发生相应变化，导致Bax寡聚化形成Bax/Bak寡聚体并整合到线粒体外膜上,使线粒体外膜通透性增加,从而使线粒体内游离的Cyt-C释放至胞质。
而Cyt-C可与凋亡活化因子1（Apaf-1）结合将其激活，因Apaf-1N端也具有Caspase募集结构域，所以可募集起始Caspase-9活化形成凋亡小体进而使执行Caspase-3活化促使细胞凋亡。
众所周知，Cyt-C是线粒体电子传递链的组成部分，对线粒体能量代谢起重要的调节作用。
如Cyt-C释放后，细胞内ATP 仍能维持适当水平，则释
放到胞浆的Cyt-C可通过激活Caspase来介导细胞凋亡。
第三种是内质网途径[5]：内质网是细胞内最重要的蛋白质合成折叠场所，同时也是细胞内钙离子的主要储存库。
内质网腔内还包含凋亡蛋白，如Caspase-12、Bcl-2等。
当内质网腔内未折叠的或错误折叠的蛋白质分子积聚时，会发生未折迭蛋白质反应,即内质网应激，可引起内质网腔内释放Ca2+，升高胞浆内的Ca2+水平，从而激活高钙蛋白酶活性，由此激活内质网膜上的Caspase-12，同时也导致Caspase-7 转移到内质网表面。
Caspase-7 激活Caspase-12，激活的Caspase -12 可进一步剪切Caspase -3 而引发细胞凋亡。
细胞凋亡的研究已成为当前生命科学研究热点之一，研究细胞凋亡的信号传导通路及调控对进一步认识和治疗凋亡相关疾病有重要意义[6]。
细胞凋亡与疾病的研究，这里我们只介绍神经细胞凋亡的相关疾病。
人类衰老的主要表现是精力衰退、智力迟钝、记忆力衰退，有时还会出现早老性痴呆（AD）或老年性痴呆(SD)。
其病理改变主要见于海马区和大脑皮质，其中海马区又是最易受衰老影响的脑区之一。
研究表明，海马与近期记忆即储存新信息的能力有关。
衰老时海马区的改变发生越早越严重，神经细胞凋亡过多，会引起退行性病变或早衰。
因此我们可以认为将细胞凋亡中形成DISC复合物的受体蛋白进行阻遏或抑制Cyt-c的释放，或用某物质与Cyt-c发生反应，使其失去激活下游Caspase的功能；或可以增加Bcl-2蛋白表达，减低细胞对凋亡信号的敏感性；或抑制半胱氨酸蛋白酶原的激活，从而抑制Caspase的级联反应，达到抑制细胞凋亡的目的，从而可减轻神经细胞的早衰。
肿瘤是科学家尚未攻克的最顽固堡垒之一，由于细胞凋亡失衡是肿瘤形成及发展的重要原因，那么诱导肿瘤细胞凋亡无疑是治疗肿瘤的一条最有效的途径。
随着肿瘤细胞凋亡分子机制的深入研究成果，肿瘤细胞与正常细胞在表达某些凋亡相关分子方面存在差异已是不争的事实，从而使得肿瘤的治疗新途径在不久的将来会成为现实。
参考文献
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（17）:1-5。