缓控释制剂给药系统的研究进展[ 摘要]技术的不断进展，缓控释制剂作为一种新的制剂技术应运而生。

本篇就现存的缓控释给药系统做了综合的概述和评价，总结了近年有关的研究进展，同时对其发展与应用前景做了展望。

[ 关键词]缓释，控释，给药系统缓释制剂(sustained-release system)亦称长效制剂或延效制剂，是指通过适宜的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢以及排泄的过程，从而延长药物的作用时间或者减轻其毒副作用的给药系统，动力学为一级释放。

控释制剂(controlled-release system)能够控制药物释放速率使其符合药物动力学需要，保持较长时间体内药物治疗浓度的恒定，免除峰谷现象，药物以受控形式恒速(以零级或接近零级速率)释放或者被控制在作用器官等特定吸收部位释放，动力学为零级或接近零级释药【1】。

1 口服缓控释给药系统1. 1 微囊(球)用喷雾干燥法制备水溶性药物扑热息痛的控释聚合物微囊，得到微囊的可压性远远相应的扑热息痛物理混合物。

虽然粉末不能减慢药物的释放，微囊压片却可在聚合物含量很少时显示出良好的控释性，并且刺激性低。

1. 2 口服缓释生物黏附片生物黏附片在水介质中表面呈胶凝的屏障可减慢药物释放速率，制剂材料起到黏附和缓释两个作用。

口服缓释生物粘附片，因为不需要经过吸收，没有肝肠循环因此能最大限度的进入血液系统以快速地达到有效血药浓度。

而且，可以改善病人粘附药物输送系统（频率）提供一个有希望的办法控制和具体地点传递到胃肠道的附加设备的粘液和粘膜经呼吸道生物粘附的过程中，这些粘附系统也被称为亲密之间的联系的剂型和吸收黏膜，导致较高的药物通量通过吸收组织提高生物利用度【2】。

1. 3胃内滞留型漂浮缓释片曲莉，王智民等【3】等据流体动力学平衡控制系统( The Hydronamically Balanced controlleddrug delivery System ,HBS) 原理设计制备,是一种不崩解的亲水性凝胶骨架制剂,口服后与胃液接触时,亲水凝胶便开始产生水化作用,膨胀使其密度小于1而漂浮于胃液上,同时制剂表面形成一层水不透性胶体屏障膜,该胶体界面层控制了制剂内的药物与溶剂的扩散速率,从而延长药物在胃内滞留时间及控制了药物的释放速度,直至负载药物释放完全。

1. 4结肠靶向定位给药系统程刚等【4】依赖型聚丙烯酸树脂EudragitNE 30 D 为膜材，制备茶碱薄膜衣片以γ- 闪烁照相研究该制剂在体内胃肠道的转运情况。

结果体外6.5 h 释放的制剂口服8.0 h 后到达升结肠处开始释药，且体内释药与体外释药有一定的相关性。

1. 5固脂纳米粒口服给药的喜树碱固脂纳米粒中药物的体外释放可达 1 周。

对于喜树碱和其他脂溶性药物而言，固脂纳米粒是一个很有希望的口服给药的缓释系统。

2 靶向给药系统2. 1 肝靶向给药前体药物是由活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。

薛克昌等【5】为提高拉米夫定的肝靶向性，制备了十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒(LAP-SLN) 和半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒(LAP-GSLN)。

动物实验结果表明，LAP-SLN 和LAP-GSLN 有良好的肝靶向性。

2. 2 脑靶向给药将含OH-、NH-2、COOH- 结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS 后被水解而释放出活性药物。

张志荣等【6】为提高氟苷的脑靶向性，合成了氟苷的酯化前体药物3′，5′- 二辛酰基- 氟苷并制备了其药质体。

实验结果表明，氟苷酯化前体药物的药质体在小鼠体内有良好的脑靶向性。

2. 3鼻腔给药系统鼻腔给药具有生物利用度高、吸收迅速、无损伤性等特点，已成为制剂领域研究的热点之一。

各种不同类型的鼻腔疫苗系统已被描述【7】，包括霍乱毒素，微球，脂质体，纳米粒子，减毒病毒和细胞和外膜蛋白（proteosomes）。

壳聚糖作为运载系统对鼻腔管理的疫苗。

一些动物研究已进行了流感，百日咳和白喉疫苗效果很好。

后鼻管理的chitosan-antigen鼻疫苗，人们普遍认为，鼻制定诱导显着血清抗体反应类似和分泌免疫球蛋白A水平优于诱导肠外管理的疫苗。

2. 4 肺靶向给药肺部毛细血管丰富，程国华等【8】汉防己甲素(TET)聚乳酸微球的肺靶向性，分别对小鼠尾静脉注射TET 聚乳酸微球和TET 注射剂，以RP-HPLC 法测定并比较小鼠各组织中TET 的浓度，表明应用TET 聚乳酸微球后，TET 在小鼠各组织中浓度明显高于TET注射剂；TET 在小鼠肺中浓度明显高于其他组织，肺靶向性明显。

2. 5肾靶向给药药物经肾小球滤过后, 被近端小管细胞以内吞作用重吸收而聚积, 后经内吞体迁移到有蛋白水解活性的肾溶酶体内,被水解为短肤或小分子氨基酸, 所载药物被活化和释放来, 从而在肾脏内发挥药效。

药物在前端小管细胞释放后, 能通过排出细胞而在局部重新分布, 之后在间质和下游细胞发挥药效。

只有在高剂量时, 肾小管才会重吸收偶联物。

同时部分联物及代谢物会进人尿液而排出体外。

2. 6结肠靶向给药结肠靶向给药系统的设计原理主要就是基于结肠的生理学基础以及临床应用特点，也正因为此才使得结肠靶向给药剂型研究的不断向前发展，结肠靶向给药系统的分类也更加详细，笔者现将其分为10 种，分别是时滞型，酶控型，pH 依赖型，压力依赖型，脉冲式，直接靶向于结肠巨嗜细胞核M 细胞型，生物黏附型，自调型，有机酸诱导型，时间、pH 依赖、以及酶或细菌降解联合应用型。

2. 7骨髓靶向给药研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，彭应旭等【9】]制得不同粒径的柔红霉素－聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组(70±24 nm) 骨髓内柔红霉素度是大粒径组(425±75 nm)的1.58 倍。

2. 8淋巴靶向给药静脉注射脂质体是多功能的载体药物，造影剂，生物制剂，和脱氧核糖核酸。

脂质体和其他胶体粒子目前正在调查淋巴结输送车。

细胞注射后，常规脂质体进入淋巴管，但差各保留引流淋巴结（，2%的注射剂量）。

在本报告中，我们描述的一种新方法大大提高脂质体保留在淋巴结。

该系统是由一个细胞注射biotin-coated脂质体中的一个区域淋巴结定位的需要，其次是相邻细胞注射抗生物素蛋白。

如抗生物素蛋白通过移动淋巴血管，它聚集的原因biotin-coated脂质体是在整个过程中通过迁移淋巴管。

这些聚集的脂质体成为被困在未来遇到的淋巴结。

在目前的研究，实验兔biotincoated资深大律师管理脂质体在后脚，其次是相邻的注射的抗生物素蛋白，而兔控制管理biotin-coated脂质体在后足无素。

在24小时，兔抗生物素蛋白保留13.7%的注射脂质体在腘节点和2.3%髂淋巴结，而控制兔只保留1.7%的脂质体在腘节点和0.3%个节点在髂。

血液和肝脏摄取的biotin-coated脂质体是大大降低了实验兔抗生物素蛋白。

这种新颖的脂质体交付系统可能证明是有用的，提供化疗药品，疫苗的抗原，和生物制剂的淋巴结【10】。

3 透皮给药系统所谓透皮给药系统( trandermal t her apeuticsystems,TT S) 是指在皮肤表面给药, 使药物以恒定速度( 或接近恒定速度) 通过皮肤各层, 进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。

T TS 是无创伤性给药的新途径, 其优点表现为: 药物吸收不受消化道内pH、食物和药物在肠道移动时间等复杂因素影响; 避免药物在肝脏的首过效应; 可持续控制给药速度; 用药部位在体表, 中断给药方便。

在T TS 研究中对药物的理化性质有严格的要求, 如适宜的溶解度、分子量、较低的熔点、适宜的辛酸-水分配系数及pH 等。

而皮肤的屏障作用是决定药物渗透速度的关键。

皮肤的渗透速度存在着个体差异及身体不同部位之间的差异。

人体各部位渗透速度按下列顺序依次增加: 足底前臂、脚背、头皮、腹股沟、阴囊、耳后。

由于皮肤的屏障作用, 使大多数药物, 即使量低、疗效高的药物, 透皮渗透速度也难以满足治疗需要。

因此克服皮肤屏障作用, 促进药物在一定时间内透皮渗透达到治疗量, 是许多药物透皮给药系统研究的关键问题之一。

根据不同药物, 促进其透皮渗透的方法有很多, 主要有:透皮吸收促进剂、超声波法、离子导入法、电穿孔。

4 结语虽然缓控释制剂有其明显的优越性，但并不是所有的药物都能制备。

临床上制成缓控释制剂的药物主要有心血管系统药物、抗消化性溃疡药、解热镇痛药、抗精神失常药等。

另外，缓控释制剂的开发还需要注意如下事项：①溶解度与胃肠道生理pH 关系密切的药物很难控制释药速率，不宜制成理想的缓控释制剂; ②易水解、易被酶代谢的、诱导或抑制酶合成的、经肠壁代谢或具首过效应的、口服吸收不完全或吸收无规律的药物(如季铵盐类) 因为药物在血液中浓度变化大，难以控制和维持平稳的血药浓度，不宜制成缓控释制剂; ③与血浆蛋白结合率高的药物不宜制成缓释制剂，因为结合作用能延长药物的活性，使药物的作用时间延长，易造成减效或体内蓄积; ④半衰期过长和过短的药物也不宜制备缓控释制剂，因为半衰期过长(t1/2＞10 h) 很可能导致药物在体内更多地累积而产生毒副作用，过短(t1/2＜1 h) 所需剂量过高，超出一般剂型所容纳的负荷，且给患者和制备带来困难; 一般剂量超过0.5 g 的药物不宜制成缓控片或胶囊，半衰期为3－6 h 的药物较为理想。

新型药物传递系统的研究和开发是当今药剂学研究领域的热点, 口服缓控释制剂的开发和应用已日趋成熟，靶向、黏膜和透皮给药制剂是当前研究的重点。

随着高分子化学、免疫学、医学、生物学等学科以及材料、电子和机械工业的发展，高效率、自动化和智能化的药物传递系统必将不断出现。

参考文献[1]王桂梅, 魏仁东. 实用医药杂志[J], 2006, 23 (12): 1 510-1 512[2] B. Singh et al.: Formulation development of oral controlled release tablets ofhydralazine:Optimization of drug release and bioadhesivecharacteristics, Acta Pharm. 59 (2009)1–13.[3] 曲莉, 王智民, 仝艳.胃滞留漂浮型缓控释制剂的研究概况[J],2006年7第12卷第7 期[4] 程刚, 云彩, 吴寿荣. 新型茶碱口服结肠靶向给药系统的体内动力学[J].沈阳药科大学学报, 2003, 20(1): 124.[5] 薛克昌, 张三奇, 顾宜. 十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒的肝靶向研究[J].解放军药学学报, 2004, 20(1): 124.[6] 张志荣, 王建新. 脑靶向3′, 5′- 二辛酰基-5- 氟尿嘧啶脱氧核苷药质体研究[J].药学学报, 2001, 36(10): 771-776[7] L. Illum et al. Advanced Drug Delivery Reviews 51 (2001) 81 –96[8] 程国华, 罗佳波. 汉防己甲素聚乳酸微球小鼠肺靶向研究[J].药学学报, 2005, 40(3):274-278[9] 彭应旭, 庄燕黎, 廖工铁. 骨髓靶向柔红霉素毫微粒的研究[J].中国医药工业杂志,1999,31(2): 57-61.[10] WILLIAM T. PHILLIPS, ROBERT KLIPPER, and BETH GOINSDepartment of Radiology, TheUniversity of Texas Health Science Center, San Antonio, TexasAccepted for publication June 12, 2000。