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高脂饮食、肥胖---瘦素
• 瘦素是一种由脂肪组织分泌、肥胖基因编码的激素，在 体内分布广泛。瘦素可以提高乳腺中某些细胞成分(如 成纤维细胞)的数量从而导致乳腺密度的增高。而且瘦 素能诱导脂肪组织芳香酶复合物，促进雌二醇(雌激素) 的形成，因而瘦素可以和雌激素共同作用刺激乳腺上皮 的增生，造成乳腺密度的升高，促使乳腺肿瘤的发生。 • 体外实验提示，瘦素可增强正常细胞及肿瘤细胞株增生， 促进血管内皮细胞增殖，刺激血管形成，从而增强肿瘤 的侵袭性。 • 瘦素可刺激相关的内皮细胞迁移和血管生成，招募巨噬 细胞和单核细胞，分泌血管内皮生长因子及炎性细胞因 子，为乳腺癌细胞生长提供适宜的微环境。
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家族遗传、突变
• BRCA1正是乳腺癌的易感基因。 BRCAl基因的主要功能包括DNA损伤修复、基因的转录调控、对 细胞周期节点的控制及参与蛋白质泛素化等，其中目前研究较 为确切的就是它的DNA损伤修复和转录调控功能。 • 有研究发现，BRCA1可抑制雌激素受体(ER-a)信号转导通路，阻 断ER-a的转录激活作用。 • 1.外显子11突变 • BRCA1是大分子蛋白质，由胞浆向胞核转运需要通过核定位信 号受体调节系统的主动运输。BRCAl的NLS区(核定位区)位于中间 部位，外显子11突变所致的截短蛋白缺乏NLS，致BRCAl蛋白的 转运失败，引起核内BRCAl蛋白缺失，从而BRCAl抑制作用减弱 或丧失，导致肿瘤的发生。
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• 雌激素通过其受体信号传导途径与雌激素本身代谢产物 毒性两条途径促进乳腺癌的发生。 • 雌酮或雌二醇在细胞色素P450酶的催化作用下转变为2 一羟基儿茶酚雌激素或4一羟基儿茶酚雌激素，该产物 与DN A中的腺嘌呤与鸟嘌吟形成不稳定的加合物，引起 脱嘌吟与突变。在雌激素代谢过程中发生氧化还原的循 环反应，生成一系列氧自由基，这很可能是雌激素导致 脂质和DNA氧化损伤的原因。(动物实验结果证实雌激素 代谢产物具有遗传毒性、发生突变、转化与直接致瘤的 潜能。 • 雌激素还可以促进乳腺癌组织的生长和抑制凋亡。乳腺 上皮细胞感应雌激素变化出现上皮增生、管腔增大、腺 腔轴位结缔组织水肿、淋巴浸润、血管增多、组织充血 等改变。会导致乳腺密度特别是致密区乳腺密度的增高。
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胰岛素样生长因子1
• 胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1 , IGF-1) 是 与胰岛素有高度同源性结构的多肤激素，主要受 生长激素的调控，分布于全身组织细胞并参与其生 长和增殖。 • 研究表明IGF-1可通过其受体底物调控下游信号系统， 促进细胞增生，增加乳腺癌细胞的侵袭力，促进 IGF-1与雌激素的共同作用。 • 胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR) • IGF-1 R是一种酪氨酸激酶跨膜蛋白受体，具有潜在 有丝分裂原作用，可促进细胞有丝分裂增殖，调节 细胞的恶性转化等多种生物学功能。
• 2.启动子异常甲基化 • 启动子异常甲基化是肿瘤发生的早期事件，其往往会改变基因 的表达模式，导致抑癌基因的转录失活或沉默，从而导致细胞 的恶性改变，引发癌症。
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胰岛素
• 胰岛素是由胰岛B细胞分泌的一种多功能的激素类 蛋白质，是体内降低血糖的激素。 • 研究表明，在细胞周期G1阶段，胰岛素是乳腺上皮 细胞有丝分裂的重要刺激因子之一。它可促进 G0/G1到S期的转换，加快细胞周期的进展，增加 DNA的合成，从而刺激乳腺癌细胞的增殖。 • 体外实验及临床试验均证实，高胰岛素血症通过刺 激卵巢颗粒细胞及卵泡膜细胞产生肇酮，在脂肪组 织芳香酶的作用下转变为雌二醇，增加乳腺癌的风 险。 • 体外实验将胰岛素作用于乳腺癌细胞，证实高浓度 胰岛素可促进乳腺癌细胞增殖。
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月经初潮年龄、绝经 年龄等
• 研究表明，初潮年龄早于13岁者发病的危险性 为年龄大于17岁者的2.2倍； 绝经年龄大于50岁者比小于45岁的危险性增加 一倍； 行经40年以上的比行经30年以下的女性危险性 增强一倍； 初产年龄在35岁以后者的危险性高于无生育者。 • 月经初潮年龄过早，使乳腺上皮细胞较早暴露 于雌激素及催乳素中；绝经年龄太晚，延长了 雌激素与乳腺细胞的作用，这都有可能增加乳 腺癌的发病几率。
刘嘉杰
临床医学五年制二班
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• 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其发病率 逐年上升正引起医学界的高度重视，据统 计，全球每年有超过100万人被诊断为乳腺 癌，同时有40万人因乳腺癌死亡
• 乳腺癌的发病主要与雌激素水平、高脂饮 食、肥胖、月经初潮年龄、家族史、基因 突变等因素有关。