药物毒理学drug toxicology是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。

毒性靶细胞药物吸收进入机体分布于全身，通常仅对其中某些部位造成损害，只有被药物造成损害的部位，才是药物毒理毒性靶器官。

毒理学研究通常可分为三方面―11描述毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要而提供毒理学信息2机制毒理学：通过药物对细胞或组织产生毒性的生理生化改变研究，阐明药物对机体毒性作用的3管理毒理学：基于描述毒理学和（或）机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究明确特定受试药物是否能呈现足够低的危险。

基本目的：认识并掌握某种药物的毒性作用, 为临床安全用药提供科学依据，避免或减轻用药过程中有毒作用的发生。

安全范围药物安全性指标是ED95〜LD5之间的距离。

药物毒性作用变态反应，毒性反应，致癌性，生殖毒性和发育毒性，致突变与遗传毒性，特异质反应。

药物临床前安全性评价的目的意义药物安全性评价指采用大于临床用药剂量，或长于临床用药时间给动物用药,—毒性作用，毒性表现，靶器官损伤的可逆性。

目的意发现中毒剂量：了解受试药物单次给药的中毒剂量，必要时测出半数致死量（LD 50）,初步了解多次给药时产生毒性反应的剂量范围。

为进一步的毒性研究和（或）临床研究设计提供依据2发现毒性作用：发现受试药物多次给药后，动物对药物产生的毒性作用，为临床用药安全性和毒副作用观察提供信息3确定安全剂量范围：了解单次或反复给药时，药物在什么剂量范围内有效而不产生毒副反应发现动物出现毒性作用时，药物毒理作用所累及的器官或组织，为临床用药的毒副作用监测及新药开发时进行药物结构改造提供依据5判断毒性的可逆性：了解药物对机体的毒性作用是否可恢复，及其恢复的程度和所需时间。

为新药的进一步研究提供取舍依据，并为指导临床合理用药提供依据。

安全性评价局限,―11•由于进化而产生遗传背景不同的种属差异，2•毒理实验动物数量有限，3•品种不同，4•方法有限。

毒物代谢动力学~（TK是指运用药物代谢动力学的原理和方法, 定量的研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。

毒物代谢动力学研究目的11•有助于毒理学研究的设计，2•通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒性作用关系研究，解释毒性作用机制, 3•明确重复给药的动力学特征，包括对代谢酶的影响，4.探索毒性反应种属间差异的关系，评价药物在不同性别、年龄、身体状况的毒性反应，明确动物毒性剂量和推荐临床剂量之间的关系，支持非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案，5•分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，为药物的后续评价提供信息。

零级动力学指血中药物按恒定速率进行消除，消除速率与血药浓度高低无关，也称恒量消除。

零级动力学与一级动力学区别零级动力学指血中药物按恒定速率（单位时间消除药量）进行消除，消除速率与血药浓度高低无关（也称恒量消除），其血浆半衰期随起始浓度下降而缩短，不是固定值。

而一级动力学是药物在任何时间的消除速率与该时间药物在体内的量成正比（即恒比衰减）。

这种速率过程中，药物的半衰期（切2 ）恒定，不因染毒剂量高低而变化。

许多药物在剂量过大，超过机体清除能力时按零级消除动力学消除，当血中浓度降低到机体具有消除能力时，转为一级消除动力学消除。

半衰期切2 |指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，是衡量一种药物从体内消除速度的指标。

肝腺泡t带为最接近中枢血管的部位，肝细胞抵御有害因素的能力最强，肝细胞再生主要发生在I带。

川带有最高浓度的生物转化酶系细胞色素，该区域具有最强的解毒作用，川带肝细胞易受药物和有毒物质的损害。

乙醇对男性性功能影响影响睾酮水平，减弱丘脑-垂体-性腺轴功能，酗酒者产生睾酮能力减弱。

对女性：影响GnRH释放，酗酒者不能产生排卵所需的LH高峰。

药物对肝脏损伤类型11肝细胞死亡2脂肪肝3胆汁淤积4血管损伤5肝纤维化6过敏性肝炎7肝肿瘤药物对肝脏损伤的评价11㈠肝脏毒性综合征：肝脏损伤可以是急性或慢性的，可涉及肝细胞死亡，肝血管损伤，胆汁形成和（或）流动受损，良性或恶性肝肿瘤㈡药物肾毒性①肾小球滤过率②肾血流量③其他，如肾脏重量和尿中蛋白含量，甚至排尿量的改变也可粗略表示药物的肾毒性2形态评价3血液试验①血清白蛋白②凝血酶原时间③血清胆红素④染料廓清试验⑤药物廓清试验⑥血清肝脏酶测定药物对肾脏损伤类型11急性肾功能衰竭（ARF）2毒性刺激的适应性3慢性肾功能衰竭（CRF）4常见肾脏毒性药物（①非甾体抗炎药②氨基酸类抗生素③第一代头孢菌素④马兜铃酸肾病⑤其他）。

非甾体抗炎药（NSAIDs ）可引起三种不同类型肾毒性第十种情况为使用大剂量NSAIDs后数小时引起的急性肾功能衰竭, 滤过率减少及少尿，停药后通常可逆转。

第二种情况，NSAIDs尤其是对酰氨基酚使用3年以上，刚可导致不可逆的肾毒性，称为镇痛剂肾病。

第三种情况是较少见的NSAIDs肾毒性肾间质肾炎，表现为弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润。

马兜铃酸AAN~|在临床上一般分为急性肾功能不全、慢性肾功能不全和肾小管功能障碍。

肾小球滤过率（GFR ）:不仅反映肾小球的功能，而且还表明肾脏通过清除水浓缩尿液的能力。

药物对神经系统损伤类型及机制「，按神经毒性靶细胞分类㈠神经无损害1神经元凋亡，如前列腺素E2 （PG2）直接与海马神经元接触导致神经元凋亡性死亡。

2药物与神经元损害，如阿霉素抗恶性肿瘤作用机制是它能够嵌入双链DNA中，形成稳定的复合物，影响DNA功能，阻止DNA复制和RNA转录。

㈡轴索损害，如抗恶性肿瘤药长春新碱和用于治疗痛风的药物秋水仙碱，可与微管蛋白结合，抑制蛋白质亚单位缔合成微管，导致轴索运输的障碍，从而引起周围神经病。

㈢髓鞘损害，如胺碘酮可引起周围神经轴索变性和脱髓鞘，使施万细胞出现充满脂质的溶酶体，导致周围神经病。

㈣影响神经递质功能，如有些药物会影响神经递质的释放或摄取，激动或阻断相关受体，最终产生神经功能上的障碍。

药物对神经系统毒性的检测和研究方法㈠神经学检查㈡形态学检查㈢神经电生理学检查㈣生化检查㈤神经影像学㈥神经系统体外培养技术㈦行为学研究。

直接致癌物质direct carcinogen指进入机体后不需体内代谢活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌变的化学物质。

间接致癌物质in direct carci noge n指进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性的化学物质。

促癌物本身并无致癌性，但他可是化学物质诱发突变细胞克隆扩增，与致癌物共同作用，促进癌变的发生和加速。

化学致癌作用机制㈠|对生物大分子的作用㈡对癌基因的影响㈢与DNA损伤修复㈣与表观遗传。

生殖毒理学研究药物对生殖细胞的发生与成熟，性交，卵细胞受精，受精卵发育与着床，胚胎器官发生与发育，分娩，新生幼仔发育和哺乳等过程的影响及其规律的学科。

发育毒理学研究母体给药后，药物对胚胎发育的影响及其规律的学科，包括胚胎在器官发生期接触药物后，引起出生后永久性结构或功能畸形。

致畸性（teratogenicity ）指药物等外来物引起胚胎永久性结构或功能异常或缺如（先天性缺陷）的特性。

胚胎毒性指药物对胚胎的选择毒性的作用。

母体毒性指药物仅对怀孕母体的毒性作用。

可引起畸形的最敏感阶段是胚胎的器官形成期。

____________________________致畸指数指药物等对母体的半数致死剂量（LD 50）与最小致畸剂量之比，指数<10者不致畸，10~100为致畸，>100为强致畸。

药物的遗传毒性指由遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应。

基因突变是指一个染色体的一个或几个碱基发生变化，这种变化不能用光学显微镜直接观察到染色体畸变是指一个或几个染色体结构或数目发生改变, DNA损伤较大，在显微镜下可直接进行观察，染色体畸变包括细胞染色体数目与结构的改变。

化学致突变后厂11突变对人体基因库的影响①②单个突变③2体细胞突变的后果：致癌，细胞老化，功能障碍3生殖细胞突变的后果：遗传病，致死。

药物依赖性drug dependenee也称药物成瘾，是精神活性物质与机体长期相互作用下造成的一种精神状态，表现为强制性地连续不间断地使用该药物的行为和其他反应，目的是要| 感受该药物所产生的欣快性精神效应，或是为了避免由于停用该药物引起的戒断症状所带来的严重不适感。

心理依赖性又称为精神依赖性，指使用某药物后能使人产生一种愉快和满足的欣快感觉，并在精神在驱使该用药者形成一种周期性或连续用药的欲望, 产生强迫性用药行为，以获得满足或避免不适感。

生理依赖性是指反复用药后，机体调整内稳态而出现一种新的平衡状态（病理性适应态）, 处于适应态的患者需要持续用药以维持这种平衡; 一旦这种新的平衡状态被打破（突然撤药）将出现戒断综合征。

戒断综合征指机体在长期大剂量接触某种精神活性药物后，突然停药或减少用量或应用受体阻断剂所引起的一系列体征和症状。

戒断症状常常与药物的急性药理作用相反。

交叉依赖性（cross dependenee ）指有的药物可以抑制另一种药物戒断后出现的戒断症状，并有替代或维持后者所产生的身体依赖状态的能力，这种现象称为交叉依赖性。

中脑-皮质-边缘多巴胺奖赏系统是导致物质依赖的关键部位。

__________两个系统三个水平汀可片系统和非阿片系统；每个系统又包括受体前神经递质释放，受体和受体后信号转导三个水平的代偿性适应。

阿片类药物成瘾㈠阿片受体的脱敏和内吞㈡受体后信号传导的适应性变化①cAMP通路上调②Ca2+信号通路变化③ MAPK通路的适应性变化㈢转录因子CREB和厶FosB的作用㈣阿片药物依赖性产生的特定脑区依赖性药物麻醉药品，精神药物，非麻醉性镇痛药戒毒治疗应包括脱毒，预防复吸和回归社会三方面。

脱毒药物分为三厂11、阿片受体激动剂的替代疗法，如美沙酮；2、主要作用于肾上腺素受体的非阿片类药物，如可乐定或洛非西定；3、阿片受体拮抗剂，如纳洛酮。

非临床安全性研究质量管理规范GLP |就是对从事实验研究的规划设计、执行实施、管理监督和记录报告的实验室的组织管理、工作方法和有关条件提出的法规性文件。

急性毒性实验概念和目的急性毒性实验（acute toxicity ）是指机体（实验动物）一次或24 小时内多次接触药物产生的快速而剧烈的中毒效应，甚至引起死亡。

主要目的11求出药物对一种和几种实验动物的致死剂量（LD50值），以初步估计药物对人类毒害的危险性2阐明药物急性毒性的剂量和中毒特性3研究中毒或发病及可治愈情况，为临床研究急救治疗提供依据4为长期毒性试验及致突变试验选择剂量提供依据。