cisPt(NH3)2(H2O)2
DNA
顺铂的作用机理
使DNA变软soften—成环（looping)—缩短（shorten)—凝集（condensing)
使用中的注意事项
• 避光 • 运用较大剂量（80~120mg/m2）时，必须 同时进行水化和利尿 。（水化：DDP给药前先给
生理盐水或葡萄糖溶解1000ml滴注。DDP用生理盐水 200ml稀释后滴注。DDP给药前，一次给20%甘露醇 125ml，DDP滴完后再用125ml，以达到利尿之目的。一 般每日液体总量3000~4000ml ,输液从DDP给药前6~12小 时开始，持续至DDP滴完后6小时为止；有的大剂量DDP 一次给药，则连续输液3日，输液中根据尿量，每次给环丁烷合铂）
与顺铂比较
• • • • 抗肿瘤活性不如顺铂。 毒性比顺铂小。 应用剂量比顺铂大。 肾毒性、胃肠道反应、耳毒性、神经毒性< 顺铂。液应避光：因其水溶液会发生光解而 使有效含量减少。 • 水溶液不能加入Nacl：会变成顺铂
铂类化疗药浅析
直接破坏DNA并阻止其复制的药物
• 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、白消安、达卡 巴嗪 • 抗生素类：丝裂霉素、博来霉素 • 铂类
顺铂
金属铂的配位理论
Pt+
DNA
形成稳定的络合物
顺铂作用机制
• 进入细胞的机制可能与被动扩散和主动运输均相关
(NH3)2PtCL2
(NH3)2PtCL2+H2O
作用机理与顺铂类似
洛铂的临床研究进展.caj
与顺铂比较
• 抗癌活性强 • 毒性轻 • 溶解度好，在水中稳定
洛铂副反应
• 骨髓抑制：血小板减少
铂类耐药
• • • • • 药物的摄取聚集减少 通过 共扼结合去除药物的毒性 提高对铂类加合物的耐受性
碱基切除修复
提高DNA的修复能力
DNA双链断裂修复
错配修复
奥沙利铂（草酸-[反式-l-1.2环己二胺】）
DACH替代顺铂的氨基，抑制DNA更强，与DNA结合快10倍以上，有更强的细构体
相对摩尔效价大小：反L>反D>顺式。即奥沙利铂的活性最大
奥沙利铂的神经毒性
• 急性：四肢外周神经感觉障碍和麻木、急 性咽喉感觉障碍致呼吸困难（遇冷加重） • 慢性：四肢远端感觉异常和感觉迟钝
ERCC2
• 多态性也与药物的敏感性相关。 • Asp312Asn多态性：NSCLC含铂化疗时野 生型Asp/ Asp或Asp/AsnMST16.3和15.2个 月，突变型6.6个月，p<0.05. • ERCC2基因多态性与接受铂类化疗的 NSCLC的中位生存时间相关。
谢谢大家！
草酸盐可引起电压控制的向细胞内流动的Na+电流的振 幅减小，导致动作电位幅度减小，引起N毒性。
防治方法
• • • • 停止-继续 改变药物配伍和周期 Ca2+和M g2+减少L-OHP神经毒性作用 抗癫痫类药物有通过电压依赖的方式阻断 Na+通道的作用，可减轻神经毒性 • α硫乳酸合 铂）
核苷酸切除修复（NER)
NEG
ERCC1/XPF
ERCC5
ERCC2+TFⅡH
ERCC1
• ERCC1过表达可使损伤的DNA修复导致对铂类耐药。 • 第118位密码子的T19007C C/C与T/C(T/T)在晚期NSCLC 应用顺铂化疗的MST分别为：486天和281天， P<0.05.COX分析证实118位密码子基因多态性与顺铂的 敏感性相关。 • 在大肠癌中118的20位C/C、30位T/T和41位T/C在FU+奥 沙利铂的化疗客观缓解率61.9%、42.3%、21.4%