双胎之一葡萄胎研究进展李新,姜洁(山东大学齐鲁医院妇产科,济南250012)【关键词】双胎之一葡萄胎;细胞遗传学分析;产前诊断;妊娠终止双胎之一葡萄胎主要指完全性葡萄胎(complete hydatidiform mole,CHM)或部分性葡萄胎(partialhydatidiform mole, PHM)合并一个正常胎儿,其发病少见。

一般认为,与单纯的葡萄胎相比,它的诊断可能会延迟,子宫更大,HCG更高,并发症更多,发生恶变的几率也更高[1]。

双胎之一完全性葡萄胎(a twin pregnancy consisting ofa completemole andcoexisting fetus, CMCF)的发生率为1/20000 ~1/100000[2]。

目前文献报道CMCF 200多例,推测近年来促排卵药物和辅助生殖技术的广泛应用可增加CMCF发生率[3-5]。

由于CMCF和PHM的临床表现和预后显著不同,二者的临床处理也完全不同,二者的鉴别诊断尤为重要。

双胎之一部分性葡萄胎(partialhydatidiform mole and co-existent fetus, PHM-CF)的发生十分罕见,但是能通过超声探查到2个胎儿从而较易鉴别[6],其相关文献报道较少。

1 葡萄胎及CMCF的细胞遗传学特点妊娠中CHM和PHM的发生率分别是1/1000和3/1000。

CHM的染色体核型为二倍体,均来自父系,其中90%为46XX,由1个细胞核基因物质缺失或失活的空卵与1个单倍体精子(23X)受精,经自身复制为二倍体(46XX);另有10%核型为46XY,认为系由1个空卵分别和2个单倍体精子(23X和23Y)同时受精而成。

显微镜下表现为弥漫性滋养细胞增生、间质水肿、无胚胎及胎儿组织。

PHM的核型90%以上为三倍体,如果胎儿同时存在,其核型一般也为三倍体,最常见的核型是69XXY,其余为69XXX或69XYY,为1个卵子和2个精子受精所致,或单个卵子与二倍体精子受精,但也有存在非三倍体PHM的报道。

镜下可见部分绒毛水肿,滋养细胞增生程度较轻,且常局限于合体滋养细胞,间质内可见胎源性血管。

此外,还可见胚胎和胎膜的组织结构。

Huteau等对CMCF进行遗传学分析发现,所有CMCF的葡萄胎和胎儿均为二倍体。

2 双胎之一葡萄胎的产前诊断及鉴别诊断一旦怀疑是CMCF,应立即行产前诊断。

相对于PHM合并活胎,CMCF发生母体并发症的几率要高很多[4]。

CMCF有更大的风险发展成为持续性滋养细胞疾病(persistent gestational trophoblastic dis-ease,PGTD),但可能会有健康的新生儿,而PHM有存活胎儿的可能性很小[7]。

因此,产前明确诊断对决定是否继续妊娠及判断预后十分重要。

用于产前鉴别诊断的辅助检查包括超声、磁共振、母亲血清HCG水平、细胞遗传学分析等[3]。

CMCF超声常显示为一个和孕周相符无结构异常的活胎及正常的胎盘与葡萄胎胎块相邻。

CMCF患者血清HCG水平会明显升高,但这对产前鉴别诊断是不可靠的,因为PHM也会出现同样的情况[3]。

相比之下,PHM超声常显示一些三倍体胎儿的特征,如对称性的胎儿生长受限,结构缺陷(如巨脑室,心脏畸形,面部和四肢的异常)[4]。

Dolapcioglu等[6]报道,超声仅能诊断68%的CMCF,这一结果与Massardier等[3]报道一致。

随着超声技术的显著提高,超声用于孕中期的产前鉴别诊断是可靠的[3],但在孕早期尚不能辨认胎儿结构的异常[4]。

因此,胎儿染色体核型分析(通过羊膜腔穿刺或绒毛膜活检)用于产前诊断是必不可少的[4]。

染色体核型分析技术难度大、耗时长,而且葡萄胎组织培养困难,FISH技术可以解决这一问题,即采用X、Y和任一染色体的着丝粒探针对羊水和葡萄胎进行FISH分析,具有准确、直观、灵敏度高、特异性强等优点,而且快速、简便。

细胞遗传学分析是三倍体可提示PHM,虽有胎儿、胎盘发育,但胎儿几乎不可能存活到妊娠中晚期,建议终止妊娠。

二倍体染色体核型提示CMCF,妊娠可以继续并有很大可能产生健康的新生儿[4]。

然而很多学者认为,传统的诊断方法如超声、大体和病理结果,胎儿染色体核型的细胞遗传学分析对CMCF的正确诊断是不够的,还需要基因诊断如DAN多态性分析,尤其是合并正常胎儿时。

Sumigama等报道1例需要DAN多态性分析的CMCF,超声、大体外观和病理学误诊其为PHM,最终只有DAN多态性分析显示是CMCF。

他们认为,常规的诊断方法不足以正确诊断CMCF。

DAN多态性分析应该应用于诊断CMCF,并有可能成为标准的诊断方法[8]。

在组织学检查同时检查染色体倍数或DNA多态性,能提高葡萄胎诊断的准确性。

最近,Wee等也报道,绒毛膜标本的DAN多态性分析对孕早期产前CMCF和PHM的鉴别诊断是有用的[5]。

当然,终止妊娠或是分娩后的DAN多态性分析有利于证明其是父源性的CHM,因为进展为PGTD的风险CMCF和PHM大不相同。

终止妊娠或是分娩后对葡萄胎状胎盘进行组织病理学检查能够明确诊断CMCF[7]。

最近一些研究表明, p57KIP2的免疫组化分析能鉴别CHM和PHM。

免疫组化发现p57KIP2在CHM 的绒毛滋养细胞和绒毛间叶细胞中不表达,在绒毛间滋养细胞岛和蜕膜中表达, PHM则是正常表达。

p57KIP2免疫组化分析有望成为鉴别CHM和PHM的工具,特别是早期妊娠[9]。

PHL-DA2是另一母源性印迹基因,在PHM中存在,而在CHM中缺如,因而有助于鉴别诊断[1]。

Koyama等[10]报道,根据染色体近端着丝粒短臂的变异诊断了1例CMCF患者,即对染色体变异多态性进行仔细的细胞遗传学分析,而未进行DAN多态性分析,提示其有可能成为CMCF妊娠的产前诊断工具之一。

PHMCF的超声可显示2个胎儿,一个结构正常,另一个有对称性的生长受限和结构缺陷,主要为肢体异常、脑积水、心脏异常和小颌畸形。

PHM大都在14~20周被诊断,比CHM要晚[5]。

1例诊断为PHMCF者经阴超声显示2个孕囊,一个是符合10+3周妊娠的正常活胎和正常胎盘,另一孕囊显示:羊水和多回声的大胎盘(提示葡萄胎样变性),但是未探见胎儿。

β-HCG的值是276079mIU/ml[11]。

3 双胎之一葡萄胎的处理与单纯CHM相比,CMCF孕期的临床诊断可能会延迟(孕20. 1周vs孕13周),更容易发展成为PGTD(55% vs 14% )[12]。

Steller等[12]报道, CMCF患者发展成为PGTD的几率可达55%,与Massardier(50% )及Matsui等报道(50% )的一致,单纯CHM发展为PGTD的几率为14%,而PHM患者发展为PGTN的几率仅为4%。

而有些学者对此持不同意见, Sebire等报道77例(迄今样本量最大的研究)CMCF患者,发展为PGTD的几率为19%,和Nie-mann等报道一致,见表1。

表1 CMCF后进展为PGTD的情况妊娠(n) PGTD[n(% )]Steller, et al[12]22 12(55)Fishman, et al[13]7 4(57)Matsu,i et al[14]18 9(50)Sebire, et al[15]77 15(19)Hancock, et al[16]9 3(33)Niemann, et al[7]8 2(25)Massardier, et al[3]14 7(50)是否终止妊娠往往很难选择,目前认为CMCF患者可以选择继续妊娠,但会出现子痫前期、阴道流血、卵巢黄素化囊肿、滋养细胞栓塞、甲状腺功能亢进、胎膜早破等并发症,这些不仅会影响胎儿,引起胎儿宫内生长迟缓、胎儿窘迫及早产等,严重的并发症将危及患者生命,使妊娠被迫终止。

继续妊娠还会增加发展成为PGTD的风险[2]。

因此,处理时必须充分考虑到患者的意愿、自身条件及胎儿存活的可能性。

Vaisbuch等[2]回顾性分析了各种文献报道的130例CMCF发现,只有25. 4%的CMCF妊娠有活产的结局,早产、胎膜早破进展成为PGTD 或转移的GTD需要化疗的患者约33%[7]。

Wee等[5]报道的174例CMCF中,发现43%的患者可以分娩足月新生儿,产后因进展为PGTD进行化疗的患者占35%。

Sebire等分析77例CMCF 患者发现,选择继续妊娠的患者中获得成功结局几率是40%,且继续妊娠与直接结束妊娠相比似乎并不增加发展成为PGTD的风险(16%对21% )[15]。

一些学者同样认为,CMCF继续妊娠不增加PGTD的风险度[4, 5, 10, 12],说明孕周对PGTD的发生率无影响。

由于CMCF的罕见性,其处理仍有争议。

发生PGTD的患者需进行化疗。

一般选用甲氨蝶呤、氟尿嘧啶或放线菌素-D单一药物,化疗至HCG正常。

PHM与胎儿共存诊断较早,绝大多数合并胎儿多发畸形及重度子痫前期、顽固性阴道流血等并发症。

妊娠结局多以流产、胎死宫内告终,胎儿几乎不可能存活至中晚孕期,故多数学者建议终止妊娠,首选清宫术为主的治疗方案,且无需考虑患者子宫大小,发生PGTD的几率仅为4%,很少需要化疗。

CMCF活胎妊娠的分娩方式推荐剖宫产术,一些学者推荐动脉内球囊置管术作为减少出血的有效预防方法[5, 17],分娩同时可以预防性给予暂时的髂内动脉球囊栓塞。

葡萄胎状胎盘经常位于子宫下段,阴道流血风险较大[11]。

有2例文献报道[17, 18],MCF中的葡萄胎成分是前置胎盘,其中Klatt等[17]议,在分娩前预防性应用子宫动脉球囊导管预防后出血。

虽然与产科并发症有关的早产及剖宫产风险有所增加,但迄今已有50多例活胎的报道4]。

中期CMCF妊娠的终止方式推荐清宫术,如术发生大出血,需行急症手术[2]。

在日本,孕早期般选择清宫术,孕中期则多用阴道内放置前列素剂终止妊娠。

Koyama等[10]报道1例孕中期(16)CMCF患者阴道内放置前列素制剂终止妊娠,过顺利且流血少。

双胎之一葡萄胎的随访CMCF是罕见且风险高的妊娠,应告知患者获正常胎儿的几率小于50%[4](Dolapcioglu等[6]报,获得活产的几率为30% ~35%, Sebire等[15]报继续妊娠患者中获得活产的可能性估计为0% ),同时告知患者潜在发展成PGTD的高风险,止妊娠并不减少发展成GTN的风险度。

对CM-F应高度重视产后随访(如每月检查1次血常规和状腺功能,每3个月X线检查胸部1次以排除转[5]),严密随访血β-HCG至正常。

早期或中期怀CMCF 的妊娠,没有明确的随访指标,Wee等[5]荐超声和HCG水平每个月至少检查2次。