２型糖尿病（Ｔｙｐｅ２ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）是一种多基因遗传性疾病，遗传和环境因素在其发病中均发挥一定作用。

目前，全世界有约１．５１亿糖尿病患者，预计２０２５年全球的糖尿病患者总数将达到３．２４亿人，目前中国的患者人数也超过了３０００万，并且发病率呈逐年上升趋势。

研究２型糖尿病的基因多态性一直是人类基因研究的主要任务。

目前普遍认为胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）和β细胞分泌功能不全是２型糖尿病发病和病程中的两个重要环节。

２型糖尿病的病因和发病机理复杂，至今尚未完全阐明，一般认为该病具有遗传倾向，所引起的代谢紊乱是遗传因素和环境因素共同参与或相互作用的结果。

Ｔ２ＤＭ的遗传方式为多基因遗传多因子参与学说，即可以由一个主基因与其它基因加上环境因素共同作用所致，也可以由相当多的微效基因共同参与形成叠加效应再加上环境因素所致，遗传规律不服从孟德尔式遗传方式。

本文将就近年来有关２型糖尿病的遗传基础方面所作的探索进行综述。

一、胰岛素分泌及其相关基因（一）ＡＴＰ敏感的钾通道（ＫＡＴＰ）异常ＫＡＴＰ通道是调节胰岛素分泌的关键部位。

它由以磺酰脲受体（ＳＵＲ）为代表的辅助亚单位和以内整流钾通道（Ｋｉｒ６．ｘ）为代表的功能亚单位共同构成。

两个亚单位共同表达才有ＫＡＴＰ通道活性。

人类染色体上ＳＵＲ基因和Ｋｉｒ６．ｘ基因配对存在，如ＳＵＲ１与Ｋｉｒ６．２基因位于１１ｐ１５．１，而ＳＵＲ２与Ｋｉｒ６．１位于１２号染色体上。

ＳＵＲ１基因在胰腺的β细胞表达，而ＳＵＲ２基因在心脏、血管及平滑肌表达。

目前认为ＳＵＲ１基因与Ｋｉｒ６．２基因突变与２型糖尿病发生有关［１］。

Ｋｉｒ６．２蛋白是由ＫＣＮＪ１１基因编码的。

ＫＣＮＪ１１基因在胰腺高度表达，它所编码的Ｋｉｒ６．２蛋白与磺酰脲类受体共同组成ＫＡＴＰ通道，而磺酰脲类受体是由ＡＢＣＣ８基因编码。

ＫＣＮＪ１１基因和ＡＢＣＣ８基因都位于染色体１１ｐ１５．１上，ＡＢＣＣ８基因３＇端和ＫＣＮＪ１１基因５＇端相距４．５ｋｂ［２］。

胰岛β细胞ＫＡＴＰ的开启和关闭控制着胰岛素分泌行为。

当血糖升高时，葡萄糖代谢增强，导致细胞内［ＡＴＰ］／［ＡＤＰ］比例增高。

这个代谢信号引起ＫＡＴＰ通道的关闭和膜的去极化。

随之发生的是依赖电压的Ｃａ２＋通道激活导致［Ｃａ２＋］升高并进入细胞，从而刺激胰岛素向细胞外的释放［３］。

已经发现ＳＵＲ１有４种突变，其中１６号外显子的－３Ｃ→Ｔ突变和３３号外显子点突变（Ｓ１３７０Ａ，ＴＣＣ→ＧＣＣ）为有义突变，不同的突变在不同人群中对胰岛素分泌的影响也不一样［４］。

荷兰白种人群中发现２型糖尿病患者中的ＳＵＲ１基因的１６号外显子－３Ｔ的等位频率明显高于糖耐量正常的人群，在２型糖尿病患者中存在很强的ＳＵＲ１基因１６号和１８号外显子的多态性连锁不平衡［５］。

丹麦白人中ＳＵＲ１基因１６号外显子的－３Ｃ→Ｔ的频率在２型糖尿病患者和对照人群间无显著差异，ＳＵＲ１基因１８号外显子无义突变（Ｔ７６１Ｔ，ＡＣＣ→ＡＣＴ）的频率在患者与对照人群中有显著差异［６］。

国外大量的基因研究已经证实ＫＣＮＪ１１基因发生杂合子突变会导致人类的糖尿病的产生。

ＨＩｎｏｕｅ等［６］于１９９７年报道在３５个北欧高加索糖尿病人中检测出６个序列突变：Ｇｌｕ１０ｇａｇ→Ｌｙｓ１０ａａｇ（Ｅ１０Ｋ）、Ｇｌｕ２３ｇａｇ→Ｌｙｓ２３ａａｇ（Ｅ２３Ｋ）、Ｌｅｕ２７０ｃｔｇ→Ｖａｌ２７０ｇｔｇ（Ｌ２７０Ｖ）、Ｉｌｅ３３７ａｔｃ→Ｖａｌ３３７ｇｔｃ（Ｉ３３７Ｖ）和两个沉默突变。

而Ｅ２３Ｋ（在２３位点的赖氨酸Ｋ取代谷氨酸２型糖尿病的相关基因多态性的研究进展周青（铜陵职业技术学院，安徽铜陵２４４０００）摘要：非胰岛素依赖型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）即２型糖尿病是一种多基因遗传性疾病，其遗传表型具有很大的异质性，是以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷两方面为主要特征。

２型糖尿病的病因和发病机理复杂，至今尚未完全阐明，一般认为该病具有遗传倾向，所引起的代谢紊乱是遗传因素和环境因素共同参与或相互作用的结果。

在诸多危险因素中遗传因素的作用最为突出，目前已经发现有不同种族的多个基因与２型糖尿病关联。

关键词：２型糖尿病；基因多态性；胰岛素抵抗中图分类号：Ｒ５８７．１文献标识码：Ａ文章编号：１６７１－７５２Ｘ（２００８）０１－００４９－０４收稿日期：２００８－０１－０３作者简介：周青（１９７２－），女，江苏溧阳人，铜陵职业技术学院医学系讲师，细胞生物学专业硕士研究生，研究方向：２型糖尿病的发病机理。

铜陵职业技术学院学报２００８年第１期４９・・Ｅ）是最常见的一种误义。

（二）胰岛素（ＩＮＳ）基因异常人类胰岛素基因定位于染色体１１ｐ１５．１－１１ｐ１５．５。

ＩＮＳ基因区位于１１号染色体短臂上（１ｌｐ１５），长约５Ｏｋｂ，编码酪氨酸羟化酶（ＴＨ）、ＩＮＳ、胰岛素样生长因子－２（ＩＧＦ－２）。

Ｎａｋａｓｈｉｍａ等对ＩＮＳ基因外显子３进行分析，发现Ａｒｇ６５（ＣＧＴ）变为Ｈｉｓ６５（ＣＡＴ），该位点突变导致了高胰岛素原血症［７］。

裘卫仙等用分子生物学的实验方法对２型糖尿病患者的ＩＮＳ基因进行检测，发现患者的ＩＮＳ基因和正常人及其他患者相比有改变，提示ＩＮＳ基因改变可能是２型糖尿病的原因之一［８］。

Ｌｅａｎ－ｎＯｌａｎｓｋｙ等报道在美国黑人２型糖尿病患者中存在胰岛素基因启动子的突变（ＴＧＧＴＣＴＡＡ）重复序列，该突变导致胰岛素基因启动子活力降低，引起临床糖尿病［９］。

但胰岛素基因启动子突变可能不是中国人２型糖尿病的重要遗传因素［１０］。

（三）激素原转化酶（ＰＣ）基因异常胰岛β细胞分泌的胰岛素原只有经过ＰＣ去除部分肽段后形成成熟胰岛素，才能发挥胰岛素的生理功能。

日本学者与中国学者皆发现ＰＣ２基因第二号内含子存在多态性，其中（ＣＡ）２１等位基因的频率在２型糖尿病患者中明显高于正常人群［１１］。

（四）胰岛素受体（ＩＮＳＲ）基因突变ＩＮＳＲ的数目与功能异常均可影响ＩＮＳ的信号转导，导致ＩＲ。

ＩＮＳＲ基因位于染色体１９ｐ１３．２－１３．３，现已发现３０种以上的ＩＮＳＲ基因点突变或者缺失与严重的胰岛素抵抗有关。

Ｍｏｌｌｅｒ研究发现ＩＮＳＲ外显子２０中存在一个异质性的点突变（ＣＧＧ→ＣＡＧ，Ａｒｇ１１７４→Ｇｌｎ），该突变位于酪氨酸激酶区内，影响受体细胞内亚单位的结构，是遗传性胰岛素受体抵抗的重要原因［１２］。

（五）胰岛素受体底物（ＩＲＳ）基因突变ＩＲＳ属细胞内糖蛋白，是胰岛素信息传递的重要介质。

胰岛素受体底物－１（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅ－２，ＩＲＳ－１）基因多态性中有意义的是甘氨酸９７２精氨酸多态性位于和下游磷脂酰肌醇－３激酶（ＰＩ－３Ｋ）相结合的两个潜在的酪氨酸磷酸化位点之间，当此种ＩＲＳ－１蛋白变异型在体外细胞中表达时，引起ＰＩ－３Ｋ与ＩＲＳ－１结合的特异性缺陷，而使ＰＩ－３Ｋ活性降低。

意大利的Ｅｓｐｏｓｉｏｎ等在２型糖尿病患者的ＩＲＳ－１基因上发现一新的错义突变Ｔｈｒ６０８Ａｒｇ，它也通过ＰＩ－３Ｋ依赖途径损伤代谢信号而导致ＩＲ［１３］。

胰岛素受体底物－２（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅ－２，ＩＲＳ－２）是一种普遍存在于人类胚胎和成人组织细胞质中的接头蛋白，主要在胰岛素受体等多种受体蛋白和效应分子之间起连接作用，从而介导细胞对胰岛素、胰岛素样生长因子和其他细胞因子等的反应。

人类ＩＲＳ－２基因位于染色体１３ｑ８．６，有２个外显子和１个跨距约４．２ｋｂ的内含子，外显子１包括５＇非翻译区（５ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄｒｅｇｉｏｎ，５＇－ＵＴＲ）和开放阅读框（ｏｐｅｎｒｅａｄｉｎｇｆｒａｍｅ，ＯＲＦ）；外显子２含有ＯＲＦ两个遗失的核苷酸、终止密码子和３＇－ＵＴＲ［１４］。

曾卫民等研究发现，ＩＲＳ－２基因３＇非翻译区（３＇－ＵＴＲ）的４０６４位核苷酸Ｔ→Ｃ突变与湖南地区的２型糖尿病有关［１５］。

二、葡萄糖代谢及其相关基因（一）葡萄糖转运蛋白（ＧＬＵＴ）基因异常目前发现有８种ＧＬＵＴ，其中ＧＬＵＴ２主要表达在肝脏和胰岛β细胞上，它对胰岛β细胞葡萄糖敏感性及肝脏葡萄糖的利用极为重要，和胰岛β细胞内的葡萄糖激酶一起被称为葡萄糖浓度的感受器，调节胰岛β细胞ＩＮＳ的分泌。

葡萄糖转运子－２（ＧＬＵＴ－２）和葡萄糖激酶是葡萄糖传感系统的关键因子，调控着多个关键反应步骤。

已经发现该基因的两种突变Ｖａｌ１９７Ｉｌｅ、Ｔｈｒ１１０Ｉｌｅ。

Ｊａｎｓｓｅｎ等发现Ｔｈｒ１１０Ｉｌｅ在细胞表达后这种细胞的葡萄糖转运功能丧失［１６］。

当Ｖａｌ１９７Ｉｌｅ突变的基因在卵母细胞表达后，这种细胞的葡萄糖转运功能丧失。

Ｒｏｎｃｅｒｏ等［１７］发现在下丘脑弓状核等多个大脑区域有ＧＬＵＴ－２和葡萄糖激酶ｍＲＮＡｓ的表达，餐后血糖的升高可能受有ＧＬＵＴ－２和葡萄糖高表达的特殊下丘脑神经元调控，认为ＧＬＵＴ是催化葡萄糖分解代谢的限速步骤，而它本身受葡萄糖激酶相关蛋白的相互作用。

ＧＬＵＴ４基因的异常直接导致ＧＬＵＴ４分子构型的变异，从而导致胰岛素抵抗。

Ｋｕｓａｖｉ等实验已经证明，ＧＬＵＴ４基因外显子９、１１、４发现了基因突变，并且提出了高胰岛素血症外周组织对ＩＮＳ抵抗可能与ＧＬＵＴ４基因突变有关，使ＩＮＳ的生物学效应降低，从而出现ＩＲ。

（二）葡萄糖激酶（ＧＣＫ）基因异常ＧＣＫ基因主要在肝细胞和胰岛β细胞中表达，此外，在脑部（主要在丘脑下部）和胰岛β细胞、小肠内分泌细胞中（Ｋ细胞）也有表达，并在葡萄糖兴奋性和抑制性神经细胞中对葡萄糖起调节作用。

ＧＣＫ是糖代谢和胰岛素分泌调节中的关键酶。

它催化葡萄糖磷酸化为Ｇ－６－Ｐ，这也是肝糖原合成的前提。

ＧＣＫ在胰岛β细胞中可以识别葡萄糖分子，在转录后水平调节ＧＣＫ的表达，但此种调节只在葡萄糖生理浓度时较敏感，如果血糖持续升高或降低，此种调节不敏感［１８］。

ＧＣＫ可以影响β细胞胰岛素的合成和分泌，充当了一个刺激胰岛素分泌的“葡萄糖感受器”，在葡萄糖的体内平衡中起关键性作用。

在肝脏中，ＧＣＫ在高血糖时使肝对葡萄糖易于摄取，并对葡萄糖敏感基因网络的适当调节有重要作用。

现已证实，如果肝脏ＧＣＫ缺乏，也可以影响胰岛β细胞功能，使胰岛素分泌受损，但其机制尚不清楚。

人类ＧＣＫ基因定位于染色体７ｐ１３，ＧＣＫ基因变异可以发生于基因编码区、拼接位点区、启动子区等位置，使ＧＣＫ基因变异的表现型差异较大，可以从葡萄糖耐量减低、幼年起病的成年型糖尿病、晚发的普通２型糖果病到妊娠糖尿病。

同时，ＧＣＫ基因变异与２型糖尿病的发生存在着明显的种族和地域的异质性。

已发现ＧＣＫ基因启动子－３０位点Ｇ／Ａ变异与日裔美国人的胰岛β细胞功能减退有关。

ＫＩＭ等在胰岛β细胞中作为葡萄糖感受器的ＧＣＫ基因启动子中确认了一个过氧化物酶体增殖子反应元件（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍａｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｒｅ－ｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ，ＰＰＲＥ），β细胞ＧＣＫ－ＰＰＲＥ位于＋４７～＋６８ｂｐ之间。