生物作用
骨骼肌、脂肪组织、心脏
胰岛素抵抗: 遗传性的与获得性的影响
遗传性
少见突变 胰岛素受体 葡萄糖转运子 信号蛋白 常见形式 大量未经确认的
获得性
较少运动 饮食过量 老龄化 用药 高血糖 FFA升高
胰岛素抵抗
胰岛素敏感性评估
实践中判定胰岛素抵抗较困难 机体葡萄糖代谢的影响因素
14
12
8.8
10
7.5
7.7
Mean HbA1c (%)
8
6
6.5%
4
2
0
HbA1c 6.5%的比例
2003 n= 2673
72%
2001 2243 74%
1998 1869 92%
平均空腹血糖
血糖控制目标亚洲共识 (2002)
14
9.1
8.7
12
7.9
10
Mean FPG (mmol/L)
2型糖尿病易感性基因位点
2型糖尿病1–染色体2q 在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法 (从170个亲系中有 330个受累兄弟姐妹对)
Nature Genetics 1996; 13:161-166
2型糖尿病2–染色体12q 在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。 其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降
研究以上因素之间的关系
提供评定糖尿病治疗水平的方法 方法 参与研究的糖尿病中心：1998年27家，2001年49家，2003年30家 三次调查的内容相仿，1998年和2003年调查在专科中心进行，而
2001年调查是在初级医疗机构进行（患者主要由全科医师治疗） 研究对象包括所有在该中心注册治疗糖尿病12个月以上的患者
IGT
未诊断的糖尿病 2型糖尿病
30
45
环境因素
• 后天获得性的肥胖 • 久坐的生活方式 • 吸烟 • 外源性的毒素
60
年龄
诊断
30－50％的患者在 诊断时已出现晚期糖 尿病并发症
遗传因素
60％的患者有家族史 患者的1级亲属发生糖尿病的危险是普通人 群的3-4倍 单卵双生子发病一致性高达90％
遗传学研究方法
Nature Genetics 1996; 14:90-6
2型糖尿病易感基因位点
染色体
人群
方法
1q 2q(+15) 10q 11q 12q 20q …
美国犹他州白人 墨西哥美洲人 墨西哥美洲人 匹玛印地安人 芬兰白人 芬兰白人 …………
ASP ASP QTL (发病时年龄) ASP QTL (胰岛素水平较低) ASP
InterAsia研究 （亚洲心血管疾病国际协作研究）
2000年到2001年在全国范围内对35~74岁成年人分层抽样 采集15,540例样本的空腹血糖，记录糖尿病病史 成人糖尿病患病率为5.5%，总患病人数2千6百壹拾万 其中未得到诊断的比例高达75.9% 患病率北方（7.4%)高于南方(5.4%)，城市（7.8%)高于
糖尿病的基因
未知的2型糖尿病基因
(70%)
Wolfram (<1%) MIDD (<1%) 胰岛素受体基因 (<1%)
MODY (4%)
未知的 LADA
基因 (10%)
未知的1型糖尿病
基因 (15%)
候选基因的突变或表达异常
胰岛素抵抗 －葡萄糖转运蛋白，GLUT-2及GLUT-4的数量减少或活
性降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵抗 －胰岛素受体：编码胰岛素受体α亚基和β亚基的基
因都位于染色体的19p，现已鉴定了近40种突变，造 成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗
2型糖尿病的致病基因分类
2型 糖尿病
抵抗胰岛素 胰岛素缺陷 肥胖
2型糖尿病 的单基因亚组
宫内生长迟缓
胰岛素抵抗 肥胖
胰岛素缺陷 宫内生长迟缓
中国糖尿病治疗指南的控制目标与现实的控制状况 仍有较大的差距
急需新的策略用于疾病的治疗和预防
需要足够的筛查和治疗手段来预防或延缓糖尿病并 发症的发生
中国糖尿病控制状态 ( DCDCP: 1997及2001）
1997年：3965名中国糖尿病患者于26个糖尿病中心参加 本研究
2001年：2419名中国糖尿病患者于49个糖尿病中心参加 本研究
3. 尽管最近的调查显示血糖控制有所改善 ( 8.8% - 7.5% ;9.1 – 7.9mmol/L)，但是总体上 >72%患者的血糖、至少40%患者的血 脂、81%患者的血压没有达到推荐的控制标准
4. 专科医师治疗的患者比(1998 [57%] & 2003 [55%])比全科医师治 疗的患者 (31%) 检测HbA1c (过去12个月)更频繁
2型糖尿病 的寡/多基因亚组
2型糖尿病基因研究所面临的问题
由于以下因素导致的疾病异质性
1) 基因 (等位基因及非等位基因) 2) 基因与环境因素的交互作用
复杂的病理生理 较晚的发病 引起患者较早的死亡 诊断较为困难
发现糖尿病易感性基因的展望
根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类 临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防 研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全 性 开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用 基因治疗
50
1998年调查人群: 没有截肢、血管手术和终末期肾病
40
30
28
23
20 18
37 32 31
36
29
31
11
10
8 5
0 背景期视网膜病变 白内障
脑卒中
神经病变
肾功能
分类
血清肌酐
> 2 mg/dL
微量白蛋白尿
20 - 300 mg/L (both inclusive)
蛋白尿
30 mg/dL
靶组织对胰岛素反应的敏感程度（IR） 胰岛素产生的量（细胞功能） 测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的 影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性
糖尿病流行情况（中国）
3.50% 3.00% 2.50% 2.00% 1.50% 1.00% 0.50% 0.00%
1980年
1994年
1996年
现有糖尿病患者3千万，IGT约3－4千万 这其中，超过95％以上的患者为2型糖尿病
患病率（%)
中国糖尿病三次全国性调查
时间 1980 1994 1996
基因连锁性研究的方法
大样本家族 受累的兄弟姐妹 定量的特性
候选基因的方法 各种RNA/蛋白质的表达 动物模型
人类基因组 •人类基因组的总长度
-在单倍体基因组中有3x109碱基 对(自然状态下)
-3.000cM(基因)* -1cM1Mb
* 在基因图谱上，显示1%重组的两个位置被定义为相距1centimorgan (cM)
95.1％
糖尿病类型（2001） 3％
97％
_________________________________________
DCDCP, China 1997and 2001
血糖控制情况
50
HbA1c
40
30
25.9
29.5
20
10
0 <6.5%
6.5-7.5%
44.6
70
60
FBG
50
40
30
农村（5.1%) 以空腹血糖6.1–6.9mmol/l诊断IFG患病率7.3%
Diabetologia. 2003, 46:1190-1198
平均HbA1c
当地HbA1c (既往 12月中): 57% (1998), 31% (2001), 55% (2003)
血糖控制目标亚洲共识 (2002)
2001 2245
22
1998 2414
Proportion of Patients (%)
并发症发生率
2315CBN810326987ghae09itrunRae183rarboearptcainatlotShpytarothkye 2003: 在过去１２个月中，有65%和 31%的患者进行了眼底和足部检查 2001: 过去１２个月中，有54%和36%的患者进行了眼底和足部检查 其他并发症报告率 6%
2型糖尿病的流行病学 病因及发病机理
2型糖尿病在IDF所属国家中 2000年患病率的分布
I.D.F. : 国际糖尿病联盟
Diabetes, Atlas 2000
糖尿病流行情况（全球）
3 2.5
2 1.5
1 0.5
0 1994年 1997年 2000年 2010年 2025年
患者人数（亿）
WHO 2001
Diabetes Care Data Collection Project
中国糖尿病患者人口统计学
_________________________________________
1型糖尿病 2型糖尿病 _________________________________________
糖尿病类型（1997) 4.6％
环境因素
肥胖 热量摄入过多 体力活动不足 吸烟 衰老 ……
2型糖尿病发病机理（1）
—胰岛素(效应)抵抗
机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应 减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能 力减低，包括胰岛素的敏感性、反应性
组织器官水平的IR
骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮
糖利用↓ 脂肪/生酮↑ 糖异生↑糖分解↑ NO↓，CT↑
• 至少1/3的患者(32-47%)存在生活治疗问题，特别是担心糖尿病的恶 化（47%）和感觉不能做想做的事 (46%)