一、骨髓增生异常综合征的流行病学及分型 二、骨髓增生异常综合征的细胞遗传学异常 三、骨髓增生异常综合征的分子遗传学异常
骨髓增生异常综合症是造血细胞的克隆性疾病，以 获得性遗传学改变为特征
40-60%的MDS患者具有非随机的染色体异常
5q-/-5、7q-/-7、+8、20q-和-Y为MDS患者最常见细 胞遗传学异常 细胞遗传学异常对于MDS患者的发病机制研究、诊 断、分型、风险分层和预后判断有重要意义
Score
0 1
*
Good：正常核型，单纯-Y、del(5q) 、del(20q) Poor： 复杂核型异常（>3种异常），7号异常 Intermediate：其它异常
•Intermediate risk
•High risk
2
3-4
•Very high risk
5-6 JCO 2007;25:3503-3510

1913年瑞士学者Nageli报道第1例MDS患者 1973年报道第一组MDS病例（Am J Med, 1973）
MDS疾病的发现和有效治疗措施的出现晚于其他 主要血液肿瘤大约50-100年
流行病学资料尚不完善
2010年美国血液肿瘤预期发病率和死亡率
发病率：淋巴瘤(NHL>HL)>白血病(CLL>AML>ALL>CML)>MM 死亡率：白血病(AML>CLL>ALL>CML)>淋巴瘤(NHL>HL)>MM
1.28 (74/58)
44 (11-84) 82.0 (29-149) 1.90 (0.1321.52) 94.0 (5-580) 44/132 (33.3) 93(70.5) 27(20.4) 12(9.1)
3.0 (21/7)
59 (19-76) 68.5 (19-111) 2.08 (0.383.38) 123 (13-415) 9/28 (32.1) 22(78.6) 2(7.1) 4(14.3)
Blood, 2008, 112:45-52.
其他国家的MDS发病率
英格兰+威尔士+瑞典：3.6/10万
德国：4.1/10万
法国：3.2/10万
日本：1.0/10万
Sekeres MA. Hematol Oncol Clin N Am. 2010
骨髓增生异常综合症的分型
FAB WHO（2001）
通常AML的诊断标准，原始细 胞比例>20%，但如果t(8;21)、 t(15;17)或inv(16)阳性，不论原 始细胞比例多少，诊断AML 如缺乏形态学改变，检出-Y、 +8、del(20q)不足以诊断MDS 如患者有难治性的血细胞减少， 但缺乏形态学的病态造血，如 检出其他的MDS相关染色体异 常，提示患者为MDS
1.72 (93/54)
50.5 (9-89) 61.0 (22-135) 1.34 (0.00-23.82) 58 (6-833) 53/147 (36.1) 104(70.7) 24(16.3) 19(12.9)
1.23 (80/65)
52 (13-77) 66.0 (29-128) 0.88 (0.036.45) 45.0 (1-466) 75/145 (51.7) 81(55.9) 34(23.4) 30(20.7)
CMML
41(3.7)
5.83 (35/6) 59 (17-87) 14/41 (34.1) 29(70.7)
1105
1.55 (672/433) 48 (2-89) 471/1105 (42.6) 699(63.3)
60-73岁 44
(8-89) 219/543 (40.3) 354(65.2)
IPSS染色体核型风险分级，(%)
1105例MDS患者临床及遗传学特征分析 组合FISH分析在MDS诊断中的价值
1 1 0 5 例 M D S 患 者 的 FA B 分 型
MDS
例数(%)
性别比 （男/女） 年龄（中位数 ；范围） 异常核型 （%） 好
RA
543(49.1)
1.38 欧美报道 (315/228)
RAS
71(6.4)
骨髓增生异常综合症患者的 细胞和分子遗传学异常
陈苏宁
苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所
一、骨髓增生异常综合征概述 二、骨髓增生异常综合征的细胞遗传学异常 三、骨髓增生异常综合征的分子遗传学异常
骨髓增生异常综合症的特征和历史
骨髓增生异常综合症（MDS）的主要特征：
造血细胞的克隆性疾病 髓系细胞分化发育异常，无效造血，外周血细胞减少 高风险向急性髓细胞白血病（AML）转化
WPSS
Score 0 1.0 2.0 3.0
WHO Type
Karyotype risk* Transfusion
RA/RARS/5q- RCMD/RCMD-RS RAEBⅠ RAEBⅡ
low no intermediate Dependent high
Risk groups
•Very low risk •Low risk
？启动突变 del(5q) miR-145和miR-146a 的单倍体剂量不足 上调靶基因 RPS14基因的单倍体 剂量不足 p53基因激活 p53靶基因激活 红系缺陷 基因突变 AML 5q-综合症 核型改变
Boultwood J et al. Blood
血小板增多
MDS细胞遗传学研究的结果分享
以5q-为唯一异常，多为老年女性 有大细胞性贫血，血小板计数正常或增高，巨核细胞不分叶 感染或出血少见，转白风险小，抗贫血治疗不佳，依赖输血

del(5q)的共同缺失区域和候选基因
Boultwood J et al. Blood 2010;116:5803-5811
del(5q)的靶基因及其小鼠基因敲除模型
RCUD/RA /RN/RT
RARS
RCMD
RAEB-1
RAEB-2
MDS-U
5q-
745
132 (17.6)
28 (3.8)
147 (19.7)
145 (19.6)
150 (20.1)
139 (18.7)
4 (0.6)
1.46 (442/303)
50 (6-89) 67 (11-149) 1.07 (0.0-36.45) 67 (1-833) 312/745 (41.9) 478(64.2) 156(20.9) 111(14.9)
AML progression (2 years)
0-0.03 0.06-0.11 0.21-0.28 0.38-0.52
Very High (5 or 6)
7-12
9-12
0.80
JCO 2007;25:3503-3510
遗传学异常在MDS发病机制中起着重要作用
MDS患者在临床和实验室特征存在显著的异质性
1.84 (46/25) 54 (19-83) 35/71 (49.3) 47(66.2)
RAEB
334(30.2)
1.57 (204/130) 48 (2-87) 164/334 (49.1) 189(56.6)
RAEBT
116(10.5)
1.64 (72/44) 49.5 (10-79) 39/116 (33.6) 80(69.0)
中
差
238(21.5)
168(15.2)
132(24.3)
57(10.5)
8(11.3)
16(22.5)
73(21.9)
72(21.5)
19(16.4(14.6)
745例MDS患者WHO分型（2008）
总数 例数（%） 性别比 （男/女） 中位年龄 （范围） 中位Hb (g/L)（范围） 中位ANC (×109)（范围） 血小板 (×109)（ 范围） 核型异常 (%)
2.19 (103/47)
51.5 (6-87) 69.0 (11-132) 0.88 (0.0-24.7) 39.0 (4-348) 66/150 (44.0) 90(60) 30(20) 30(20)
0.99 (69/70)
47 (8-81) 63.5 (16-137) 0.95 (0.0-9.18) 31.0 (8-137) 61 (43.9) 84(60.4) 39(28.1) 16(11.5)
WPSS 积分与预后的相关性
WPSS Risk (score) Very low (0) Low (1) Int (2) High (3 or 4) Patients % 10-23 22-28 19-23 23-33 Median OS (months) 103-141 66-72 40-48 21-26
CA Cancer J Clin 2010
骨髓增生异常综合症的流行病学
骨髓增生异常综合症（MDS）多见于老年，中位 发病年龄63-70岁
发病率3-5/10万，年龄>70岁的老年人发病率 >20/10万，年龄>80岁的老年人发病率>30/10万
男性多于女性
美国2001-2004的流行病学调查结果 显示：MDS发病率约为3.3/10万
德奥协作组2124例MDS患者常见异常核型统计
Haase D, Blood, 2007;110:4385-95
近年来，对del(5q) 的病理机制研究已取得了 较大的进展 而del(7q)、20q-、+8等其他MDS常见细胞遗 传学异常在MDS的起病和疾病进展中的意义 尚不明确
MDS的染色体异常大多缺乏和形态学亚型的联系，对 分型很少有帮助，del(5q)属于例外 鉴于独特的临床表现和预后，WHO分型将伴有单纯 del(5q) 、BM原始细胞<5%、PB原始细胞<1%、无 Auer小体的MDS患者列为伴有单纯del(5q)的MDS亚型 多见于女性，中位年龄67岁 对来那度胺反应较好，可改善红系造血、诱导细胞遗 传学缓解 “5q-综合征”约占该类患者中的1/3-1/2