EGFR [表皮生长因子受体] 在多种恶性肿瘤中有表达，在肺癌 中的表达率为40%-84% EGFR的表达与肿瘤进展、低生存率、对治疗的低反应率以及细 胞毒性药物耐药性的产生相关 阻断EGFR可抑制肿瘤生长 易瑞沙可以通过抑制EGFR的酪氨酸激酶，阻断细胞信号的传导 ，带来抑制肿瘤生长、促进肿瘤细胞凋亡的作用。
mTOR
增殖 侵袭
细胞核
抵抗凋亡 转移
血管形成
EGFR下游的信号通路
配体: EGF, TGF-a, 等
吉非替尼
凋亡逃逸 永生化
EGFR-TK
RAS
RAF MEK ERK
PTEN
Akt
PI3K
ATP
P
促进增殖
ATP
STAT 基因转录 细胞周期进程进展
mTOR
增殖 侵袭
细胞核
抵抗凋亡 转移
血管形成
以EGFR为靶点
中国易瑞沙产品说明书
药代动力学 – 代谢与消除 代谢
主要由P450的CYP3A4同工酶进行氧化代谢
消除
主要通过粪便排泄 少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除 平均终末半衰期为41小时
中国易瑞沙产品说明书
药代动力学 ——易瑞沙有效靶向于肿瘤组织
小鼠移植瘤模型 - 四小时后的放射自显影切面图
内 容
产品概述
作用机制 药代动力学
处方信息
适应症 禁忌症
用法用量
包装
关键临床研究结果
易瑞沙的适应症及安全性资料
[适应症] 本品单药适用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR TK）基因具有敏 感突变的局部晚期或转移性非小细胞（NSCLC）患者的一线治疗（见[注 意事项] ） 本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞 肺癌（NSCLC），既往化学治疗主要是指铂剂或多西他赛治疗。 [不良反应] 最常见（发生率20%以上）的药物不良反应（ADRs）
棕色脂肪
皮肤
移植肿瘤
脊髓
骨髓 血液
易瑞沙浓度增加
McKillop et al 2003
药代动力学 ——易瑞沙更有效靶向于肿瘤组织
吉非替尼
肿瘤：血浆药物浓度 (裸鼠人体肿瘤模型) 人体肿瘤：血浆浓度比 (ug/g) 4.3-12.4 :1 乳腺癌 (n=19) 42:1 (16.7 um) NSCLC (n=12) 68:1 (35.8 um)
易瑞沙在人体肿瘤组织中的浓度远高于血浆
易瑞沙 均为NSCLC患者
70 68
厄洛替尼 3例为NSCLC患者
70 60 50 40 30 20 10 0 0.56 (n=4)
肿瘤组织与血浆药物浓度比值
60 50 40 30 20 10 0 (n=12)
Haura EB, et al. Proceedings of ASCO 2007; Abs 7603. Petty WJ, et al. Clin Cancer Res 2004; 10:75477554
易瑞沙产品介绍
LC-1012-IR-0085 有效期至2011年12月31日
内 容
产品概述
作用机制 药代动力学
处方信息
适应症 禁忌症
用法用量
包装
关键临床研究结果
易瑞沙的研发历程
1975年 1984年 1988年 1990年 1998年 2002年 阿斯利康科学家Harry Gregory分离出人体表皮生长因子 表皮生长因子受体(EGFR)结构被确认 阻断表皮生长因子酪氨酸激酶的可能分子被确定 发现了一组EGFR-TKI,其中包括易瑞沙 易瑞沙开始一期临床研究 易瑞沙在日本全球首度上市
肿瘤生物免疫靶向治疗. 上海科学技术出版社 2006年第一版:pp77; 79.
易瑞沙的药代动力学 – 吸收与分布
吸收
3-7小时内达到血浆峰浓度 平均绝对生物利用度为59%
进食对吉非替尼吸收影响不明显
每天给药一次，7-10天达到血浆稳态浓度
分布
组织内分布广泛,稳态平均分布容积为1400L 血浆蛋白结合率约为90%
2005年
易瑞沙在中国上市
吉非替尼的化学结构以及与EGFR-TK的结合
• • • 通用名:吉非替尼(片) 化学名:N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧 基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺 分子式:C22H24ClFN4O3
• 小分子物质,可进入细胞内
•
分子量: 446.90
• 全球及中国第一个上市的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼与ATP竞争， 可逆地结合于TK的 ATP结合部位
A T P
T T K K
AT P
T K
T K
吉非替尼
EGFR下游的信号通路
配体: EGF, TGF-a, 等
凋亡逃逸 永生化
EGFR-TK
RAS
RAF MEK ERK
PTEN
Akt
PI3K
ATP
P
促进增殖
ATP
STAT 基因转录皮肤干燥和瘙痒）
一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。
大约10%的患者出现严重的药物不良反应（CTC标准3或4级）。因ADR 停止治疗的患者有约3%。详见产品说明书。
中国易瑞沙产品说明书
易瑞沙的用法用量
推荐剂量

250mg(1片),一日1次,口服,空腹或与食物同服 如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12 小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加 倍剂量（一次服用两倍剂量）。 如有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料），无需压碎，搅 拌至完全分散（约需15分钟），即刻饮下药液，以半杯水冲洗杯子，饮下。
厄洛替尼
0.4:1 4例 (3 NSCLC) 0.56:1 (2.9 um)

侧链差异导致药代动力学特征的不同
– 吉非替尼在肿瘤组织中浓度高，血浆中的浓度低 – 厄洛替尼在血浆中的浓度高
1. McKillop D, et al. Mol Cancer Ther 2005; 4:641-649. 2. Haura EB, et al. Proceedings of ASCO 2007; Abs 7603. 4. Petty WJ, et al. Clin Cancer Res 2004; 10:7547-7554. 4. Rukazenkov, et al. 2009.