药物化学与制药工艺学课程设计学校：安徽中医学院班级：*****************组员：*************************************************** 指导老师：**************目录一、制药工艺学部分任务书二、Dapoxetine简介三、Dapoxetine化学和药理学特性四、Dapoxetine药动学特性五、Dapoxetine的合成路线刷选六、盐酸达泊西汀的合成七、Dapoxetine的生产工艺流程框图八、物料衡算九、能量衡算十、参考文献十一、结束语十二、附表一、制药工艺学部分任务书一、设计名称根据《药物化学》课程设计内容，拟定设计题目，如：“年产 800 kg 达泊西汀原料药的工艺流程设计”。

二、设计条件1．操作条件（1）反应器加热采用电加热，冷却采用地下水（10℃）；（2）设备操作方式为间歇操作；（3）每年按300天计；每天24 h连续运转。

2．生产能力根据市场状况，确定年生产能力，一般为全世界年销售量的1％－10％；3．设备型式常用设备；三、设计任务1．选择合适的合成工艺路线，画出生产工艺流程图；2．在总物料衡算的基础上，选择一个反应及后处理工序，进行物料衡算，确定反应器的类型和容积；3．对所选择的一个反应工序，进行能量衡算，确定加热电能的消耗量或制冷量。

四、设计说明书的内容1. 封面、首页（任务书）、目录及页码；2. 前言；3. 简述设计内容，自己选择的合成工艺路线（含以分子结构表示的工艺路线图），引用的文献等；4. 总物料衡算，确定每批操作所需要的时间和原料投料量；5. 选择一个反应及后处理工序，进行物料衡算，确定原辅材料消耗量，产品量，得率，转化率，选择性，反应器的类型和容积，后处理工序所用设备的型号规格；6. 对所选择的一个反应工序，计算反应物和生成物分子的燃烧热，确定反应的吸/放热量，再结合反应过程的溶解热，汽化热，反应温度维持等，进行能量衡算，确定加热电能的消耗量制冷量；7. 主要数据一览表；8. 主要设备一览表。

五、工艺流程图画出生产工艺流程图，手工、计算机绘图均可。

二、Dapoxetine简介达泊西汀( dapoxetine, LY2 210448, 1)是一个选择性的5—羟色胺再摄取抑制剂,结构上类似于氟西汀并同样具有抗抑郁作用,临床研究用其盐酸盐[ 1 ]。

达泊西汀最初由美国礼来制药公司(EliLilly)研制并作为抗抑郁药进行了I期临床试验,但其抗抑郁作用并没有得到人们的一致认可;后该药归PPD制药公司所有，并在其子公司PPD GenuPr o指导下作为治疗早泄药进行了II期临床试验;最后该药完全归强生公司( Johns on&Johns on)的子公司阿尔扎(ALZ A)所有,并作为治疗早泄药在美国60个医疗中心进行Ⅲ期临床试验[ 2 ]。

2005年5月,强生公司在100届全美泌尿协会科学会议(AUA2 2005)期间公布了达泊西汀有关治疗早泄的Ⅲ期临床试验数据,同时也公布了其药物相互作用和药效学试验结果。

各项指标均显示作为治疗早泄药物,其半衰期短,良反应小,效果显著[ 3 ]。

分析家预言达泊西汀的峰销售额可达到5亿美元。

虽然ALZA公司曾于2005年10月27日宣布FDA由于上报资料不全及经销商问题拒绝批准其盐酸达泊西汀用于治疗早泄,但现该药仍在审核之中。

达泊西汀化学名为( + ) – S-(N , N - 二甲氨基)-3-（萘基-1- 氧基) -1- 苯基丙烷,结构式见图1。

ONCH3 H3C图 1 达泊西汀的结构式三、Dapoxetine化学和药理学特性盐酸达泊西汀为水溶性的白色至灰白色的粉末, 相对分子质量为341.88, pKa为8. 6, 生理条件下呈离子状态, 有利于快速全身分布[ 4]。

达泊西汀的化学结构与氟西汀相似, 且与SSRI和氯米帕明有相似的药理作用, 但它是惟一不含有卤素原子的SSRI, 含有萘基, 这些结构特点可能是达帕西汀汀药动学特性所在[4 ] 。

射精是CNS与脊神经构成的高级互联网, 是由感受器、运动中枢神经和脊神经组成的反射活动。

研究表明, 中枢神经递质5-HT 和多巴胺以及它们的受体对射精调节起到重要的作用[ 5]。

5-HT 由脑干中的旁巨细胞核( nPG i)下行至腰骶运动核对射精产生强烈的抑制作用, nPG i是中枢射精的关键核[ 6, 7]。

5- HT1B受体和5- HT2C 受体的兴奋与5-HT1A受体的抑制均可产生延迟射精的作用[8]。

W aldinger等[ 9]认为PE 是IELT 存在生物学个体差异的神经生物学现象, 与遗传和5- HT 中枢神经递质数量及特定的5- HT 受体紊乱有关, 5- HT 神经递质的浓度降低和5-HT1A受体兴奋性提高或5-HT2C受体的兴奋性降低均可促使射精。

SSR Is通过抑制突触前膜5- HT 的再摄取部位, 增加突触间隙5-HT的浓度, 激活突触后膜5-HT2C和5-HT1A受体,提高射精阈值, 发挥延迟射精的作用。

达泊西汀通过抑制5- HT 转运体, 能有效地抑制5- HT 再摄取,提高突触间隙5- HT 的浓度。

研究表明, 达泊西汀中枢抑制射精反射, 巨细胞外侧核是必需的脑结构[ 10]。

达泊西汀高浓度时, 可抑制单胺蛋白转运系统[ 11], 对多巴胺的再摄取也有抑制作用。

达泊西汀可增加阴部运动神经元反射的潜伏时间[ 12] 。

四、Dapoxetine药动学达泊西汀吸收快, 能快速达有效的血药浓度, 达峰时间1. 4~ 2. 0 h, 单剂量达泊西汀30和60mg的血峰浓度分别为297 和498 n g·mL- 1, 呈剂量相关性[ 13]。

分布容积为2. 1 L·kg- 1, 组织分布广, 神经组织的药物浓度与血药浓度接近; 绝对生物利用度为42% ; 蛋白结合率为99% [ 4]。

其经多种途径( CYP450, FMO I)代谢, 代谢产物多达40种左右, 主要代谢产物为去甲基达泊西汀和达泊西汀- N 氧化物。

达泊西汀排泄快, 单剂量的达泊西汀的血药浓度24 h降至峰浓度的5% 左右, 其排泄分两相, 初始相t1 /2约为1. 4 h, 终末相t1 /2约为20 h。

连续用药4 d达到稳态血药浓度, 有轻度蓄积(约1. 5倍)。

达泊西汀的药动学特征显示为剂量相关性和时间不变性, 同时不受多剂量的影响, 其主要代谢产物也同样不受多剂量的影响[ 13] 。

研究表明 , 年青人和老年人的Cmax 和AUC 相似, 食物可降低达泊西汀的吸收速率, 其Cmax 减少11% ( 398 对443 ng · mL -1),Tm ax 延长30m in, 但AUC 不受影响。

五、Dapoxetine 的合成路线刷选(一)达泊西汀的合成方法达泊西汀的合成方法按起始原料的不同 ,可分为以下 4种。

1， 以苯甲醛和丙二酸为原料苯甲醛和丙二酸经过克脑温格尔缩合反应生成β— 氨基苯丙酸 (2) ,继而其氨基用甲醛还原烃化得到 3-(二甲氨基 ) -3-苯基丙酸 (3)后将其制成乙酯 4 ( Scheme 1)。

4也可直接以肉桂酸乙酯为原料,与二甲胺通过迈克尔加成获得。

然后, 4用二 (2- 甲氧基乙氧基)氢化铝或者四氢锂铝还原得到氨基醇 (5) , 5在氢化钠作用下与 1-氟萘反应生成达泊西汀消旋体 (6) ,最后用 L-( + ) -酒石酸拆分就可得到本品 (1)[1 4, 15 ],合成路线见图 2。

CHOH 2C+COOHCOOHHONH 2OHCHO HCOOHHONOH 3C3EtO NOH 3C CH 3[Me(CH )O]AlHor LiAlH HONH 3CCH 3FONH 3CCH 323456图2 方法1的合成路线ONH 3CCH 312， 以3-苯基丙醇、1-氟萘为原料3-苯基丙醇、1-氟萘为起始原料,在氢化钠作用下成醚得到化合物 4 , 4经NBS 苄位溴代得到 5 ,化合物 5与二甲胺进行亲核取代反应得到化合物 6 , 6经L-( + ) - 酒石酸拆分,成盐酸盐得目标化合物 1 [ 15 ],合成路线见图 3。

OH+ONBrNHCl(g)N图3 方法2的合成路线23573， 直接以手性化合物 N -Boc- ( R) - 苯基甘氨酸为原料手性化合物N -Boc- ( R) -苯基甘氨酸用硼烷还原得氨基醇 ( 9) , 9和甲磺酰氯反应得甲磺酸酯(10) ,再与氰化钠反应得氰基物 (11) , 11在酸性条件下水解同时脱去 N 上保护基 Boc 得到手性β-氨基酸 (12) , 12用硼烷还原得羟基物 (13) ,13经Eschweiler2 Clarke甲基化后生成二甲胺物( 14) , 14与1- 氟萘缩合即得到本品[ 15 ],合成路线见图4。

HOO NH OO CH3CH3CH3HONH OO CH3CH3CH3MsClMsONH OO CH3CH3CH3 NCNH OO CH3CH3CH3NH2HOOBH3 NH2HO HCHONHOH3C3NaHF1 91011121314图4 方法3的合成路线4，以( R)-1-苯基-1，3-丙二醇为原料用对甲基苯磺酰氯对(R ) -1-苯基-1，3-丙二醇选择性磺酰化羟基得15, 15和1-萘酚缩合得到( R ) -3-( 1-萘氧基)-1-苯基丙醇16 ( Scheme 5)。

化合物16也可以用(R ) -3-氯-1-苯基丙醇和1-萘酚缩合反应得到(Scheme 6)。

然后16和甲磺酰氯反应生成甲磺酰化产物17, 17和二甲胺反应得到目标产物[ 16, 17 ],合成路线见图5。

TEAOH1+OH161617图5 方法4的合成路线（二）对合成方法的评价方法1的起始原料苯甲醛和丙二酸价廉易得,但制备化合物2的收率较低,路线较繁琐;而选用肉桂酸乙酯虽然解决了路线繁琐的问题,但是其副反应较多,产率也相当的低,合成过程中需用到[MeO(CH2 ) 2O ]2AlH, L i AlH4和NaH等价格较贵的进口试剂,且这些试剂对无水条件的要求较高。

方法2除了3-苯基丙基溴的价格偏高外,所有原料和试剂均为常用,且均为常规反应,反应条件温和。

方法3的原料N - Boc-(R ) - 苯基甘氨酸不易得且价格高,另用到价贵不易得的硼烷和极毒品NaCN,总的反应步骤较长,生产成本高,且不易实现工业化。

方法 4的原料 (R ) -1- 苯基 -1，3- 丙二醇来源困难价格高 ,虽然合成步骤与方法 2相同 ,均为 4步 ,但原料成本远高于方法 2。

综上所述 ,方法 2具有合成路线短、 收率高、 成本低、 适合工业化生产等优点 ,是较为理想的合成路线。