ICH-Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验ICH 三方协调指南1993 年10 月27 日，在ICH 进程第四阶段首次1999 年10 月7 日，在ICH 进程第二阶段修订，并于2000 年11 月8 日在ICH 进程的第四阶段被推荐使用。

本指南已第二资助修订并于2003 年2 月6 日达到ICH 进程的第四阶段，被推荐给三方的药政管理机构采用。

1．序言1．1 指南的目的本指南是ICH Q1A 指南的修订版本，定义了新原料药或制剂在欧盟、日本和美国三个地区注册申请所需要的稳定性资料。

它不包括到世界其它地区注册或出口所需要的检验的要求。

本指南寻求建立新原料药和制剂的核心稳定性数据的例示，但是留有充足的灵活性，以便包括由于特定的科学考虑和被评估产品的特性而产生的各种不同的实际情况。

在有科学正当理由的情况下，替代方法可以使用。

1．2 指南的使用范围本指南描述了新分子实体和相关制剂在注册申请时所需要递交的信息。

本指南通常不寻求包括简略申请、变更申请或临床试验申请等所递交的信息。

本指南不包括对具体剂型在其提交的包装系统中所要求的取样和检验的特定细节。

有关新剂型和生物技术产品/生物制品的后续指南，可以分别在ICH 指南Q1C 和Q5C 中获得。

1．3 一般原则稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，其质量随时间是如何变化的，并且由此建立原料药的复验期或制剂的有效期和推荐的贮存条件。

本指南中定义的试验条件的选择是根据对欧盟、日本和美国三个地区的气候条件影响分析的基础上。

世界上任何一个地区的平均动力学温度可以从气象数据中获得，世界可划分为I-IV 四个气候带。

本指南描述了I 和II 气候带。

下列原则已经确立，只要数据符合本指南和标签符合国家或地区的要求，在欧盟、日本和美国三个地区中的任何一个地区获得的稳定性数据将被其它两个地区相互承认。

2．指南2．1 原料药2．1．1 通则原料药稳定性的资料是稳定性评价系统性方法的一个主要组成部分。

2．1．2 强制降解试验强制降解试验有助于鉴别可能的降解产物，它能帮助建立降解途径和分子内在的稳定性，并验证所用分析方法的稳定性指示能力。

强制降解试验的特性依据具体原料药和有关制剂的类型。

强制降解试验可用单批原料药完成。

试验应包括在温度（以10℃为单位增加到加速试验温度之上，如50℃、60℃等）、适当的湿度（如75%的相对湿度或更高）、氧化和光照作用下对原料药的影响。

试验还应通过在溶液或悬浮液情况下，在较宽的pH 值范围，评估原料药对水解的变化情况。

光稳定性应该是强制降解试验主要的组成部分。

光稳定性试验的标准条件在ICH Q1B 中有描述。

在强制降解试验条件下，检测降解产物对建立降解路径和开发、验证适当的分析方法是有用的。

但是，如果已经证明降解产物不会在加速或长期贮存条件下形成，那么对它的鉴别检查可能是没必要的。

来源于这些研究的结果构成了提交给药政管理机构信息的主要组成部分。

2．1．3 批号的选择正式的稳定性研究数据至少包括最初的三批原料药。

这些批至少应在试生产阶段，其合成路线与正式生产批相同，生产方法和流程与生产批最终使用的工艺相似。

放入正式稳定性研究的原料药批号的全部质量应能代表按照生产规模制造的产品质量。

其它支持性的数据也可以提供。

2．1．4 容器密闭系统稳定性研究应在原料药按照相同的或模拟的拟提交贮存和销售的包装形式下进行。

2．1．5 质量规格质量规格已在ICH Q6A 和Q6B 中规定，是参考分析方法，由一系列检测和递交的可接受标准组成。

此外，原料药中降解产物的规格在ICH Q3A 中讨论。

稳定性研究包括那些在贮存时易变化，且有可能影响质量、安全性和（或）有效性的测试项目。

如适当，稳定性试验应当包括物理、化学、生物和微生物特性。

应使用已验证的、有稳定性指示性的分析方法。

是否重复和重复的程度取决于方法验证研究的结果。

2．1．6 检测频次对于长期研究，检测频次应当足够，以建立原料药的稳定性档案。

对于至少有12 个月提议复验期的原料药，长期贮存条件下的检测频次通常应当是，第一年每三个月，第二年每六个月，此后在提议的复验期内每年一次。

在加速贮存条件下，建议进行6 个月的试验，其中至少在三个时间点，包括起点和终点（如0、3、6 月）。

当加速研究的结果表明很可能接近显著的标准改变时（根据开发经验），应增加检测，包括要么在终点增加样品，或在研究设计中增加第四个时间点。

在加速贮存条件下，当检测结果有显著变化时，而需要中间贮存条件的试验时，建议在为期12 个月的试验中至少包括4 个时间点，包括起点和终点（如0、6、9、12 月）。

2．1．7 贮存条件通常，原料药的评估应当在贮存条件（有适当的误差）下进行，测试其热稳定性和对湿度的敏感性。

贮存条件和研究时间的长度应足以包括贮存、运输和以后的使用。

在递交文件时长期试验至少应包括三个起始批号、为期至少12 个月的数据，此后应继续试验一段时间，足以包括提议的复验期。

如果需要，在注册申请期间所积累的数据也应向主管当局提交。

加速贮存条件下的数据，有时是中间贮存条件下的数据，可以用来评估短期内超过标签贮存条件的影响（如运输过程中可能发生的）。

原料药的长期、加速和适当情况下的中间贮存条件，都在下面章节中详细描述。

如果原料药在后续的章节中没有特殊提到，应该遵守一般条件。

如有充足正当的理由，可以用其它贮存条件。

2．1．7．1 一般条件**如果长期稳定性试验在30℃±2℃/65%RH±5%RH 条件下进行，则不再需要中间条件。

如果长期稳定性试验在25℃±2℃/60%RH±5%RH 进行，并且在加速条件下的6 个月的试验过程中任何时间有“显著变化”时，应当在中间条件下增加试验，并与显著变化的数据比较。

在中间贮存条件下的试验应包括所有检验，除非有其它正当理由。

初次申请至少应包括中间贮存条件下12 个月研究中的6 个月的数据。

一般，原料药的“显著变化”是指不能满足它的规格。

2．1．7．2 拟订在冰箱中贮存的原料药冰箱贮存条件下的数据应当按照本指南评价部分进行评估，除非有以下明确注意的情况。

如果在加速贮存条件下，3 个月和6 个月之间出现显著变化，拟订的复验期应当根据在长期贮存条件真实时间数据而定。

如果在加速条件下，头3 个月发生显著变化，应当提供对短期内超过标签规定的贮存条件（如在运输或处理过程中）产生的影响说明的讨论。

如果适合，应通过单批原料药在短于3 个月周期，但比正常情况更频繁的检测以支持该项讨论。

当在头3 个月内已发生显著变化时，原料药通常没必须继续检测到6 个月。

2．1．7．3 拟订在冰柜贮存的原料药原料药没有加速贮存条件的情况下，在适当的时间阶段内应当通过单批原料药提高温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）进行试验，以对短期内超过标签规定的贮存条件（如运输或处理过程中）而产生的影响进行说明。

2，1，7，4 拟订在-20℃以下贮存的原料药拟订在-20℃以下贮存的原料药应具体情况具体处理。

2．1．8 稳定性承诺如果在获得批准时起始批号的长期稳定性数据还没有覆盖拟订的复验期，应当做出继续在批准后进行稳定性试验的承诺，以稳固地建立复验期。

在递交申请时已包括覆盖拟订复验期的三批生产批号的长期稳定性数据时，批准后的承诺被认为是不必的。

然而，应做出如下承诺之一：●如果递交申请时包含至少三批生产批号的稳定性数据时，应承诺继续进行试验直到拟订的复验期。

●如果递交申请时包含少于三批生产批号的稳定性数据，应承诺继续进行试验直到拟订的复验期，并放入增加的生产批号，至总数至少三个批号到长期稳定性研究中，直到拟订的复验期。

●如果递交申请时没有包含生产批号的稳定性数据，应承诺将头三个生产批号放入长期稳定性研究，直到拟订的复验期。

稳定性承诺的长期稳定性试验所用的稳定性方案，除非有科学正当的理由，应与初始批号的相同。

2．1．9 评估稳定性试验的目的就是根据至少三批原料药的检测结果和对稳定性信息（适当时包括物理、化学、生物学和微生物检测）的评估，以确定在相同条件下生产的所有未来原料药批号的复验期。

单个批号的变化幅度影响着这样的信心，即未来生产批号在设定的复验期内将保持合格。

有时数据表明降解和变化非常小，以至于从数据上就可以明显看出所申请的复验期是合理的。

在这种情况下，通常不必进行正式的统计分析，需提供充足的不做的正当理由。

对随时间而变化的定量项目数据的分析，一个确定时间的方法是以平均降解曲线在 95%单侧置信限和可接受标准相交的时间来确定。

如果分析表明批与批间的变化较小，最好将数据合并进行全面的评估。

具体做法是首先对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验（如P 值>0.25 表示拒绝的显著性水平）。

如果几个批号的数据合并是不适当的，整体的复验期可以根据其中某批样品预期保持在可接受的合格标准内的最短时间来定。

任何降解关系的性质，将决定数据在进行线性回归分析时是否需要进行转换。

通常这种关系可用算术或对数的线性、二次或三次函数关系来表示。

统计方法应用于测试各批号及合并批号（如适合）的数据与假设的降解直线或曲线的拟合程度。

为了延长复验期，从长期贮存条件下得到的实时数据有限度外推超过已观测到的数据，如果有正当理由，在批准时可能被采用。

正当的理由应基于对降解机理的了解程度、在加速条件下的测试结果、数学模型的似合程度、批量大小、支持性稳定性数据的存在等。

但是，这种外推是假定相同的降解关系延伸应用到已观测到的数据之外。

所有评价不仅应包括含量测定，还应包括降解产物的水平和其它有关的项目。

2．1．10 声明/标签应当按照相关国家或地区的要求，在标签上建立贮存声明。

该声明应当基于原料药的稳定性评估。

如可能，应提供特殊的说明，特别对不能冷冻的原料药。

诸如“自然条件”或“室温”之类的术语应避免使用。

复验期应从稳定性信息中得到，如可能，复验日期应在容器标签上显示。

2．2 制剂2．2．1 通则制剂正式的稳定性试验设计应以对原料药的性质和行为的了解、以及从临床处方研究和原料药稳定性研究中得到的经验为基础，应阐述贮存中可能发生的变化以及在正式稳定性研究中检测项目选择的基本理由。

2．2．2 光稳定性试验如可能，光稳定性试验至少应以一个起始制剂产品批号开展。

光稳定性试验的标准条件在ICH Q1B 中有规定。

2．2．3 批号的选择稳定性研究应提供至少三个制剂起始批号的数据。

起始批号应与拟市场上销售的批号有相同的处方和相同的包装。

起始批号使用的生产工艺应模拟生产批号的工艺，应能提供相同质量的产品，并能满足与拟上市销售相同的质量规格。

三批中的两批至少应是试生产放大的批号，如有理由，第三个批号可以小一些。