文献综述婴幼儿血管瘤的治疗进展伍玲玲张士发一、概述婴幼儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）是最常见的婴儿期良性肿瘤，其起源于皮肤血管，由血管瘤干细胞（HemSC）产生[1]，在儿童中发病率高达10%，男女比约1:3[2]。
传统分类法依据形态学将血管瘤和血管畸形统称为血管瘤，并分为鲜红斑痣、草莓状血管瘤、海绵状血管瘤和混合型血管瘤。
1982年，Mulliken等按血管内皮生物学特性分类法将传统血管瘤分为血管瘤和脉管畸形两大类。
1996年国际血管瘤和脉管畸形研究学会（ISSVA）制订了更详细的分类系统，并于2015年及2018年再次进行了修订，其将婴幼儿血管瘤依据形态分为单发型、多发型、节段型、中间型等，依据侵袭深度分为浅表型、深在型、混合型等。
IH以头面颈及躯干部好发，约占43.8%和31.0%[3]，肌、粘膜、深部组织器官中也有少数发生。
IH多于出生后1周内出现，在2个月后迅速变大，3个月大概达到峰值，4～6个月时，肿瘤表现出萎缩趋势[4]，具有明确增生、稳定、消退的自然病程。
迅速增长的病变不仅影响生理功能，还可能因其产生的损伤、出血、溃疡、毁容甚至呼吸道阻塞等并发症给患者及家属带来负担。
目前多认为在血管瘤增殖期前进行干预治疗是最佳时机[5]。
本文通过总结归纳国内外近年关于IH治疗方法的研究，将其治疗进展进行如下综述。
IH的发病机制报道不统一，其临床表现复杂程度不一，有显著个体差异，目前国内外也无统一的治疗方法。
部分皮肤IH简单，不需要特殊治疗。
对于危害较大的病变则应采取更积极的干预措施，应优先紧急治疗可能会危及身体功能或生命的并发症[6]。
有治疗决定的家庭和临床医生应考虑诸如病灶位置、大小、数量、类型以及患者和家庭偏好等因素选择不同的治疗方法[7]，目前主要接受的治疗方案包括：药物治疗、物理治疗、手术治疗、联合治疗等。
二、治疗（一）药物治疗药物治疗方便简单、疗效肯定，治疗方法主要有外用药、局部瘤体内注射药、口服药、肌注或皮下注射药、静脉注射药。
1、外用药外用药主要以β-受体阻滞剂、免疫调节剂、皮质类固醇为主，近期也有报道应用尿素治疗IH的研究。
（1）β-受体阻滞剂2010年Guo等[8]报道以2次/天、2滴/次的方法涂抹0.5%马来酸噻吗洛尔眼药水治疗4个月大左上睑毛细血管瘤患儿共7周有效后，关于局部应用马来酸噻吗洛尔及普萘洛尔治疗IH的研究报道增多，治疗IH机制可能是抑制肾上腺素β受体致血管收缩，降低血管生成因子的水平并史血管生长受阻，诱导细胞凋亡[9]。
目前制剂种类多，有液体、水凝胶、乳膏、霜剂等。
李倩等[10]给予25例处于增生期的颜面部IH患儿局部3次/天外用盐酸普萘洛尔注射液（5ml：5mg）共4～16周，发现患儿瘤体缩小50%以上者占60.9%，表明盐酸普萘洛尔局部外用能有效治疗婴幼儿颜面部增生期血管瘤。
Wu HW等[11]自配0.5%马来酸噻吗洛尔水凝胶，用其治疗321例浅表型的IH患者，将水凝胶轻薄地涂在整个瘤体表面，3次/天，达到客观目标后减到2次/天，持续2周，接着每天1次，持续2周后停药，平均7.1个月，通过使用视觉模拟评分（VAS）根据美容改善评估对治疗的反应，治疗后平均VAS改善度为76.4，初始治疗年龄和病变厚度与疗效显著相关，所有患者均无严重副作用，表明这种新型0.5％马来酸噻吗洛尔水凝胶局部外用可作为治疗浅表型IH的候补药。
甘立强等[12]给349名浅表型IH患儿外用卡替洛尔，发现局部外用卡替洛尔能安全有效的治疗浅表型IH，在6月龄以下的婴儿中可用于治疗增殖性浅表型IH。
外用β受体阻滞剂存在一定的刺激性，可使皮肤脱皮、发红、水肿等。
（2）免疫调节药咪喹莫特乳膏是一种外用免疫调节药，有抗病毒和抗增殖作用，其作用于IH的原理可能是产生细胞因子如白介素等增强局部免疫反应，抑制新生血管的生成，促进局部内皮细胞的凋亡。
顾永等[13]对平均年龄3.8个月的124例浅表型IH患儿进行随机对照研究，68例实验组睡前将5%咪喹莫特乳膏涂于患处，连用5天停2天，共24周，对照组56例不作治疗，观察到2周岁，治疗组有79.41%的有效率，观察组有46.43%，差异显著，表明5%咪喹莫特乳膏能安全、有效的治疗浅表型IH。
因该药有刺激性，易引起红斑、糜烂、脱皮，应尽量避免用于颌面部等美观部位。
（3）皮质类固醇乳膏皮质类固醇有较强的收缩血管和抗增生作用，其可能是通过诱导肥大细胞增加，分泌活性介质来促进内皮细胞凋亡而治疗IH。
钟宇眉等[14]用卤米松乳膏2次/d治疗25例体表血管瘤患儿为期6个月，瘤体及皮损颜色消退大于50%者占36%，表明卤米松对体表IH治疗有效。
皮质类固醇软膏可导致致皮肤变薄和色素减退等风险，应适当应用。
（4）尿素尿素是一种有机化合物，一种人体正常代谢产物，能使血管生成因子的表达降低、抑制HemECs增殖，使IH中的血管生成变缓。
Zhu等[15]近来用一种新型外用控释系统载尿素脂质体微球（ULIM）来实现持续释放尿素40天，未发现明显副作用，得出局部使用ULIM能有效地将尿素输送到血管瘤，是有可能取代普萘洛尔的一种治疗IH的新方法。
随着外用药物种类的增多，应根据IH的分型及药物优缺点综合选择优势药物，在追求疗效的基础上，尽量避免出现破溃、炎症、疤痕等并发症。
2、局部瘤体内注射以抗肿瘤药物、硬化剂、皮质类固醇为主。
（1）抗肿瘤药物以博来霉素和平阳霉素为主，博来霉素可分解增殖活跃的血管内皮细胞DNA，致其变性、凋亡、脱落，导致血管闭塞、机化和吸收，一般与生理盐水制成0.2～0.4mg/ml的溶液，局部注射到皮肤变白，剂量每次最多不超过8mg/次。
平阳霉素是从放线菌培养液中分离出的抗肿瘤抗生素，其作用机制是使肿瘤细胞变性、坏死，形成无菌性炎症，使血管闭塞，当口服及外用药疗效不佳时可选用，以1～1.6mg/ml的浓度，1mg/cm2治疗IH，每次不超过8mg。
袁迅玲等[16]在对66例小儿颜面部海绵状血管瘤进行对照研究时发现平阳霉素对患儿有效率达90.9%。
其主要不良反应有发热、局部肿胀、色素沉着等。
（2）硬化剂既往有尿素、5%鱼肝油酸钠、无水乙醇、十四烷基硫酸钠、明矾注射液等，现多用聚氧乙烯月桂醇醚类化合物聚桂醇注射液，其主要通过破坏细胞膜致血栓形成、管腔闭塞，促进血管退化，抑制皮损生长，是国际公认的一种硬化治疗药物，一般以瘤体直径的0.5～1.0倍控制剂量，孙杰等[17]给20例年龄1～8个月大的混合型IH患儿局部注射聚桂醇泡沫硬化剂时有效率为90%，治疗平均次数4.3±1.8次。
其治疗费用贵，有疼痛、肿胀等不良反应。
（3）皮质类固醇多以曲安奈德注射液、复方倍他米松注射液多见。
皮质类固醇可抑制血管内皮细胞生长因子，抑制新生毛细血管的生成，致血管瘤缩小和消退。
刘强等[18]以复方倍他米松注射液局部注射治疗49例IH，其中草莓状28例、海绵状18例、混合型3例，0.4～0.8ml/次，每月1次，共1～4次，发现瘤体体积缩小超过75%的占73.5%，表明瘤体内注射皮质类固醇有效。
因其有色素沉积、满月脸、功能障碍等不良反应，限制了其应用。
3、口服药以β受体阻滞剂、皮质类固醇最多见，也有伊曲康唑成功治疗IH的报道。
（1）β受体阻滞剂2008年时，Léauté-Labrèze等在意外中发现非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔能有效治疗IH[19]，之后关于使用普萘洛尔治疗IH的研究逐渐增多。
刘学键等[20]在5型患儿共1080例口服普萘洛尔（2.5个月以下1.0mg/kg，2.5个月以上，1次/d）满1年或直至瘤体完全消退后停药并随访半年至2年半的回顾性研究中，发现瘤体缩小50%以上者占88.15%，提出深部型、混合型和丘疹型血管瘤可以将口服普萘洛尔作为一线药物，对口服普萘洛尔效果不佳的小血管扩张型推荐激光和局部外用药、肥厚型考虑联合局部注射。
期间有52.04%的患儿服药39～61h时出现腹泻，夜间哭闹有11.2%，睡眠增多有5.19%。
Kado 等[21]用普萘洛尔治疗低出生体重IH时，前三天剂量为0.5mg/kg/d，1.0mg/kg/d，2.0mg/ kg /d，共12个月，所有患者均有效，瘤体缩小比例为22.1～100％（平均48.72％），综合评价满分10分制有7.5～10分（平均8.55分），表明在体重低于1kg的低出生体重婴儿中普萘洛尔也表现出好的疗效。
董建勇等[22]在92例口服普萘洛尔片组和26例手术组的研究中，口服组平均年龄4.03个月大，低于3月龄剂1mg/kg/d，高于3月龄1.5mg/kg/d，首次均减半，截止随访时平均年龄26.61个月，发现普萘洛尔组的体重、身高、坐高、头围、上臂围、胸围、体重身高比、坐高身高比、胸围身高比的平均数都比手术组低，其中胸围均数差、3.25cm、身高差11.11cm（P<0.05），有显著差异，说明小剂量普萘洛尔长期口服可能会影响胸部和身高发育，致其发育迟缓。
汤陈璐等[23]将处于增生期的116例体表IH患儿以初始用月龄划分为1、2、3、4月龄组，均口服普萘洛尔，1.5mg/kg/d 3次/d，对4～12月龄的体重、身长等指标进行记录并分析，2月龄组在9月龄前其体重时均低于3、4月龄组，且有统计意义，在9～12月龄时其体重与3、4月龄组相比无显著差异，并且3、4月龄组体重差异不明显比1、2月龄组高。
1月龄身长低于其他3组、2月龄身长低于3和4月龄组，且均有统计意义，3、4月龄组间无明显差异。
显示初期口服普萘洛尔对体重、身长发育有影响，年龄越小的影响越大，后期体重、身长会呈线性增长到接近正常标准值，原因可能与普萘洛尔刺激迷走神经导致胃肠道功能暂时性紊乱影响患儿消化和吸收营养有关。
目前国内普萘洛尔为片剂，需碾碎用10 mL水溶解成为1.0 mg/mL，于就餐时服用。
推荐量为1.0～1.5 mg/kg/d，不高于2.0 mg/ kg/d。
不足1个月或体重低于5 kg者首剂量为1.0 mg/kg，如无不适，可在1～2 d 后加到1.5 mg/kg，在1 周内加到2.0 mg/kg，大于1 个月或体重高于5 kg剂量用2.0 mg/kg，均间隔6～8 h分2次口服，1月后复诊，效果明显者变更剂量，不明显者，调整剂量（2.0 mg/kg）[24]。
目前β受体阻滞剂虽是治疗IH的一线药物，但其也有腹泻、睡眠障碍、低血压、心动过缓、低血糖、肺部症状、影响身高和体重等副作用，建议尽量不在新生儿期使用，必须时可减量口服剂量。
（2）皮质类固醇被认为是引入β-受体阻滞剂之前治疗IH的主要方法。
皮质类固醇可抑制VEGF-A产物、尿激酶纤溶酶原激活物受体、单核细胞趋化蛋白1、基质金属蛋白酶-1（MMP-1）和IL-6等促血管因子，减缓血管生长[25]。